新生児血小板減少症

あなたの患者さんは本当に血小板減少症でしょうか？この病気の典型的な所見を教えてください。

新生児血小板減少症は、血液中の血小板の濃度が妊娠年齢に応じた「基準範囲」を下回ることと定義されています。成人、非新生児、満期新生児では、この基準範囲の下限は15万/μLであり、したがって血小板減少症は血小板数＜5175＞15万/μLと定義される。

しかしながら、早産児では血小板数の範囲に低い値が含まれることがある。 32週未満の妊娠では、基準範囲は10万/μLまでの値を含み、したがって、これらの早産児の血小板減少は、血小板数<10万/μLで定義されます。妊娠32週未満の新生児の血小板数が10万～15万/μLの範囲にある場合、以前は「軽度の血小板減少症」と考えられていましたが、4万人以上の患者に関する新しいデータから、この範囲の血小板数は現在正常とみなされるべきと考えられています。血小板減少症は健康な正期産の新生児には明らかに珍しく、有病率は出生1000人当たり約1例である。一方、血小板減少症はNICUに収容された新生児によくみられる。 NICU患者の約25％は、NICU滞在中のある時点で血小板減少症が確認されることになります。極低出生体重児（<出生時体重1kg未満）では、血小板減少症はさらに一般的で、約70%が入院中に血小板減少症を確認します。

これらの症状の一部を共有する他の疾患/状態は何ですか？

新生児血小板減少症は人工的に起こることがあります。血小板不足の臨床的徴候（点状出血、打撲、長引く出血の証拠なし）がない新生児の血小板数の低下は、血小板数を繰り返し、血液フィルムの検査で検証する必要があります。人為的な新生児血小板減少症は、出血の少ないヒールスティックに血小板が付着したり、瀉血の処置中または処置後に血小板が凝集することによって生じることがあります

この時、何が原因でこの病気が発生したのでしょうか？

新生児の多くの病態、疾患、障害が血小板減少症を引き起こします。

重度の血小板減少症のある一見健康な期新生児では、同種免疫血小板減少症を第一に考慮すべきです。

呼吸困難や低血圧を伴う病気の新生児では、DICを伴うかどうかにかかわらず、先天性感染症（CMVまたはウイルス性もしくは細菌性敗血症）を第一に考慮すべきである。

明らかな先天性異常と重度の血小板減少を有する新生児のうち、血小板減少が本症の一部であると思われる。さらに、血小板減少症の動学的多様性には、血小板産生障害が関与していると思われます。 2987>

早産児では、さまざまな原因が考えられます。正確な診断を下すためのステップとして、病気の早産児の血小板減少が、血小板産生量の減少によるものか、血小板破壊・利用の促進によるものかを判断することが役立つ場合があります

診断を確定するためにどのような臨床検査を依頼すべきですか？

重症の血小板減少症の健常な新生児では、父親の血小板と反応する母親の血清中の抗血小板抗体を確認することが、この診断のために役立ちます。胎児の血小板上に存在する特定の血小板抗原を欠く女性は、問題となる抗原に対する抗体を発症することがあります。これらの抗体は胎盤を通過して胎児の血小板と結合し、胎児／新生児血小板減少症を引き起こします。

細菌およびCMV（尿）の適切な培養。

凝固検査：PT、aPTT、フィブリノーゲン。

必要に応じて核型または他の遺伝子検査（特にトリソミー13、18、21が疑われる場合）。注：血小板減少症はこれらの症候群で非常によくみられるが、通常は重篤ではない。症候群に関連した血小板減少症と思われる患者の血小板数<50,000/μLは、他の原因を調べるよう促すべきである。例外はTAR（血小板減少症および橈骨欠損症）とCAMT（先天性赤血球減少症）の新生児で、血小板減少は非常に深刻であることがある。

MPV（平均血小板容積）は、Wiscott-Aldrich症候群では非常に低く、再生不良の血小板減少症では概ね正常、血小板のターンオーバーや消失（免疫機構、DIC、血栓による）が促進されると概ね上昇（>12 fL）します。 2987>

新生児における血小板減少症の重症／慢性例は、時に動態的メカニズム（産生量の減少＋ターンオーバーの促進）の組み合わせの結果であることがあります。新生児肝疾患は、重篤で長期にわたる血小板減少症を伴うことがあります。新生児肝疾患は、血小板産生量の減少（トロンボポエチンは肝臓で産生される）と血小板ターンオーバーの促進（時には脾機能低下やDICによる）の結果であることが多いのですが、

画像診断は有用でしょうか？もしそうなら、どのようなものですか？

血小板減少症の新生児における画像検査は、鑑別診断に伝播性血栓が含まれる場合に有用です。血管留置カテーテルと血小板減少症の新生児（特にMPVが高く、他に血小板減少症の明らかな原因がない場合）には、カテーテル先端に焦点を当てた超音波検査、および/またはカテーテルから造影剤を静かに注入し、血管の一部または全体の閉塞を調べる「ライングラム」検査を行ってもよいかもしれません。

患者が血小板減少症であることを確認できた場合、どのような治療を開始すべきでしょうか。

治療は、新生児の状態（活発に出血している、出血のリスクが高い、出血リスクが低い）と血小板数（または血小板量）によります。

血小板減少性出血

血小板輸血は新生児血小板減少性出血に利用できる主要な治療法です。一般に、活発な出血（特に重大な肺出血または消化管出血、あるいは複数の点滴部位または静脈穿刺部位からの出血・滲出）および血小板数<10万/μLの新生児には輸血を考慮すべきである。ドナー血小板は15～20mL/kg体重で1～3時間かけて輸血する（1時間輸血すると輸血後の血小板数が多くなる；患者が急速にその量の輸液に耐えられないと判断した場合は3時間輸血が必要かもしれない）

新生児にはノンプールおよびノンパック血小板を推奨する。プールすると新生児がドナーを追加することになり、パックするとドナーの血小板の効果的なプラグ形成が弱まります。これらの輸血は出血に対する予防として行われている。どのような血小板減少性新生児に予防的血小板輸血を行うべきかについては、さらなる研究が必要である。現在、予防的血小板輸血の推奨は、1）患者の状態、2）血小板数（血小板数ベース）または血小板量（血小板量ベース）のいずれかに基づいている＜2987＞＜5647＞NICU患者の血小板輸血ガイドライン＜2032＞＜3963＞表Iには、血小板数ベースと血小板量ベースの2セットのガイドラインが示されている。血小板数ベースのガイドラインで輸血された血小板の大きな新生児は、血小板量ベースのガイドラインでは輸血されないため、血小板量ベースのガイドラインの主な利点は、輸血回数が約1/3少ないことです

Table I.

患者の状態	血小板数（x103/μL）	血小板量*
ECMO、術前または術後の患者。臨床的出血	50 – 99	400 – 792
不安定（ただし出血しない）	20 – 49	160 – 399
Stable	<20	<160

* 血小板量＝血小板数（x103/μL）×平均血小板容積（fL）です。例えば、血小板数50,000/μL、MPV10fLで、血小板量は50 X 10 = 500です。

その他の治療法はありますか？

トロンボポエチン模倣品-遺伝子組み換えトロンボポエチンは臨床試験中に少数の患者で抗体形成に基づいて、再生不良性貧血との関連から米国では薬理薬剤として利用されていません。より良い代替品としてトロンボポエチン受容体（c-mpl）のアゴニストが開発されました。 2つの薬剤が、重症血小板減少症患者における特定の適応症としてFDAに承認されています。副腎皮質ステロイド-高齢のITP患者には有効ですが、血小板減少症の新生児にはほとんど使用されません。

それぞれの治療法に関連する副作用は何ですか

血小板輸血を指示する前に、潜在的利益とリスクを慎重に検討する必要があります。血小板減少性出血の新生児にとって、血小板輸血は救命となりうる。しかし、予防的な血小板輸血の利点は十分に定義されていない。血小板輸血のリスクとしては、細菌感染（このリスクは血液銀行における新しい微生物不活性化プロトコルの採用により減少している）、低血圧、呼吸状態の悪化、壊死領域の拡大（壊死性腸炎を有する血小板減少性新生児に投与した場合）などがある

いくつかの研究では血小板輸血の回数と死亡率の間に関連があることが示されています。その一部は、病気の新生児がより多くの血小板輸血を受けるという事実によって説明することができる。

血小板輸血回数が4057回未満の新生児では、ほとんどが後天性消費性血小板減少症（ECMOの使用や真菌性敗血症、NEC、細菌性敗血症に伴う）であった。 2987>

「重症血小板減少症」（2つ以上の血小板数<50,000μL）を発症した新生児では、死亡率は最低血小板数とは相関せず、血小板輸血の回数に比例していました。

病気や治療によって、どのような合併症が予想されますか？

重度の血小板減少症は、血小板栓形成が不十分なため出血を起こすことがあります。一般に血小板型出血は、鼻出血、肺出血、消化管出血、皮膚出血（打撲や点状出血）、点滴部位や切開部からの滲出などで構成されています。

追加の臨床検査は可能ですか；広く利用できないものもありますか？

血小板機能は、新生児ではテンプレート出血時間、PFA100閉鎖時間、トロンボエラストグラフィー、全血インピーダンス凝集計を用いて評価することが可能です。これらの検査は，検査に必要な血液量が非常に少ないため，新生児では実用的である。しかし、血小板減少症の新生児、特に血小板数<50,000/uLの新生児では、これらの検査は必要ない（役に立たない）。血小板減少を根拠として、検査が異常となる（長引く）ためである。血小板栓の形成を評価するこれらの検査は、血小板数が正常で、臨床的な出血の問題（特に小水疱と打撲）がある新生児に最も適した検査である。そのような場合、この検査は血小板の機能に関する情報を得ることができます。

What is the evidence?

Baer. “NICUでの血小板輸血は生存に悪影響を及ぼすか？多院合同医療システムにおける血小板減少性新生児1600人の分析」。 J Perinatol. vol.27. 2007年 pp.790-796. (血小板輸血は救命につながりますが、リスクも伴います。この研究は、受けた血小板輸血の回数と死亡率の関係を明らかにしたいくつかの研究のうちの一つです。しかし、この研究ではさらに踏み込んで、血小板輸血が死亡率上昇の何割かの原因になっている可能性を評価している。感度分析の結果、NICUで複数の血小板輸血が行われた場合、その輸血自体が少なくとも予後不良の何割かの原因になっていることが示唆された)

Baer. “NICUにおける重症血小板減少症”。小児科学会。 2009. pp. e1095-1100. (NICUにおける血小板減少症の研究の多くは、血小板数<15万/uLの患者を対象としています。この研究のユニークな点は、ほとんどの著者が「重症新生児血小板減少症」という言葉を使うレベルである血小板数<50,000/uLが2つ以上の新生児のみに焦点を当てていることです)

Dohner. “NICUにおける血小板輸血の超高額ユーザー”. Transfusion. 49巻. 2009年 pp.869-872. (血小板輸血を20回以上受けた新生児にはどのような診断が多いか？多院合同医療システムのデータを用いると、ECMO使用、NEC、遅発性細菌性敗血症との関連が最も多く、遺伝的な再生不良性血小板減少症によるものは非常に少ない)

Josephson.Soc. “米国およびカナダの新生児科医における血小板輸血の実施状況：調査の結果”. Pediatrics. 123巻. 2009年 pp.278-285。 (カナダとアメリカの新生児科医に、血小板輸血の実施状況について電子アンケートで質問したものです。輸血の「きっかけ」に大きな幅があり、いつ血小板輸血を行うかについての一貫性はほとんどないことが判明した）

Wiedmeier. 「新生児の血小板基準範囲、多病院医療システムにおける47,000人以上の患者からのデータを用いて定義された」。 J Perinatol.第29巻。 2009年、130-136頁。 (この研究の目的は、新生児期における血小板数および平均血小板量の「基準範囲」を定義することでした。そのため、本論文の数値は、血小板増多症や血小板減少症の診断の目安にすることができます。)

病因、診断、治療に関する継続的な論争

最近の調査では、同様の状況下で、ヨーロッパの新生児科医は、アメリカの新生児科医よりも血小板輸血を行う可能性が低いことが示されています。そのため、血小板輸血率（NICU1000人あたりの輸血数）は、一般的に米国より欧州の方が低い。

NICUによっては、「血小板数」ベースの輸血ガイドラインではなく、「血小板量」ベースの輸血ガイドライン（上記の輸血ガイドラインを参照）を使用したいところもある。血小板量ベースの利点は、一般に輸血回数が1/3であることです。この節約は、血小板数が輸血に値するにもかかわらず、血小板のサイズが大きいために（そして血小板量が多いために）血小板輸血に適さない新生児に由来するものである。限られた研究では、この方法で血小板輸血を減らすことは、より多くの臨床的な出血エピソード、より重度のエピソード、またはより悪いアウトカムと関連しないことが示唆されています

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