1 はじめに
静電気力と相互作用は、タンパク質や核酸の構造、機能、ダイナミクスを支配する物理効果の主要クラスの1つを構成している。 このため、実験結果の解釈や静電的に制御された特性の計算に使用できる、これらの系における静電的相互作用の信頼できる、可能ならば容易に解釈できる特性評価を提供することが不可欠である。 このトピックの重要性は、定期的に掲載される多数のレビューからも明らかである。 これらのレビューでは、これらの効果に対する理解の深化と、それらを特徴づけ、計算する能力の向上における最近の進歩の多くを論じている。 微視的な理論では原子間の相互作用を直接計算し、巨視的な量は統計的な平均化によって得られる。 この方法の利点は、少なくとも原理的には任意のパラメータを必要とせず、すべての効果をその微視的起源にたどることができるため、構造と機能の関係を詳細に解析することができることである。 もうひとつの方法は、物質を連続的なものとしてとらえ、巨視的な静電学の方程式を適用して目的の特性を計算する方法である。 実用的には後者の方がはるかに簡単だが、ミクロな系に適用する場合、実際に計算を行うには一つ以上のパラメータを決定する必要があるという欠点がある。 残念ながら、多くの場合、任意の仮定をせずにそれらを評価することは困難であることが分かっている。 さらに、パラメータはシステムごとに再評価されることが多く、予測ツールとしての巨視的アプローチの使用を妨げ、その解釈の価値を制限してきました。 初期の重要な論文で、Warshel と Levitt は、システムを、関心領域を記述する量子モチーフ (I) 、タンパク質の残りの分極性原子 (II) 、および周囲のバルク溶媒 (III) からなる 3 つの領域に分割することを提案した。 生物系に対する微視的理論の実装に特化した総説は、Ref.を参照されたい。 中心領域の量子力学的定式化の利点は、事前の実験情報を必要とせず、完全な第一原理解析が可能であることと、非静電効果をも考慮できることである。 これらの相互作用は比較的短い距離であるため、より遠い領域（すなわちIIとIII）は純粋な静電的処理で十分に表現することができる。 量子力学的な問題を解決するために、一方または両方の静電領域の効果を量子モチーフのハミルトニアンに組み込む、さまざまな定式化が行われてきた。 これらの手法のレビューと評価については、文献を参照してください。 溶媒効果に対する適切な演算子形式が決定されると、量子力学問題は様々な近似度と精巧さで解くことができるようになります。 経験的定式化と標準的な半経験的手法の両方が、程度の差こそあれ使用されてきました。 van Duijnenらは、第一原理分子軌道計算に適した反応場をハミルトニアンに直接含める方法を開発し、Tapiaらは、一般化自己無撞着反応場理論を第一原理計算に適用している。
小さな分子集合体に対しては、微視的理論に基づく方法が適切であるが、生物学的に興味深い高分子系に対しては、計算量の関係から、通常、モデルを過度に単純化したり、理論をパラメトリックにする必要があり、その結果、理論的価値が損なわれることがある。 このため、巨視的静電学に基づく方法の開発が続けられており、上記のレビューの多くは、巨視的フレームワークがどのように実装されたかを論じている。 これらの応用は、系を球形と仮定し、タンパク質に低い誘電率を、溶媒に高い値を割り当てていました。 溶質を球状と仮定することで、ポアソン-ボルツマン方程式を解析的に解くことができたのです。 しかし、タンパク質の座標がわからないため、滴定基の位置はパラメータ化する必要がありました。 タンパク質の3次元構造が原子レベルの分解能で得られるようになると、新しい構造情報を明示的に取り込んで、Tanford-Kirkwood理論を修正することが可能になったのです。 これは、アミノ酸残基の溶媒透過性表面積に基づく項によって静電エネルギーを減衰させることで達成された。 これは、溶媒にさらされたアミノ酸残基の静電エネルギーの寄与は、水の高い誘電率のために、さらなるスクリーニングを受けるというものであった。 このアプローチはかなりアドホックに思われたが、実験的な滴定曲線とよく一致した。
高分子中のグループ間の相互作用を研究するには、ポアソン-ボルツマン方程式を数値的に解くことが必要である。 最初にポアソン方程式を解くために有限差分法を用いたアルゴリズムが開発され、その後この手法がポアソン-ボルツマン方程式に適用された。 この方法は、様々な特性を計算するために多くの系に適用され、ほとんどの場合、合理的な結果を与えているようだ。 現在の応用分野の1つは、タンパク質中のイオン化可能な基の pK の計算です。
通常、タンパク質中の誘電率は低く、1 ～ 5 の間の値であると考えられていましたので、少なくともある条件下では、タンパク質中の見かけの誘電率はかなり高いかもしれないという Rees の報告結果はかなりの驚きを持って受け止められました。 この結果は、シトクロムcのヘム鉄の酸化還元電位に対する電荷中和の効果を評価したもので、12Å程度の距離では実効誘電率は50程度であることがわかった。 タンパク質内部の誘電率の適切な値については、かなりの論争が起こっている。 しかし、この議論の一部は、通常扱われる系である希薄水溶液中のタンパク質の誘電率が、純粋なタンパク質の値と同等であると仮定していることに起因している。 タンパク質の誘電率が低いという仮定は、有機液体との比較に基づいており、実際には2前後の値を持っている。 タンパク質やペプチドの乾燥粉末と水和粉末の誘電特性を測定したところ、乾燥粉末の誘電率は小さく（2-4）、周波数に依存しないが、水和により静的誘電率は急速に増加することがわかった。 したがって、誘電率が低いと仮定することは、タンパク質を溶液中の巨視的な物体として扱うことと等価である。 しかし、タンパク質は微視的な存在であるため、このパラメータを与えることの難しさは、微視的な量と巨視的な量が並列していることに起因していると考えられる。 この問題については、参考文献 .
二官能性の酸および塩基に関する初期の構造研究により、2つの荷電官能基間の静電相互作用をスクリーニングするために用いられる実効誘電率は、距離によって変化するかもしれないことが示唆され、この考えは、Hastedらによってさらに検討され、極液体溶媒和の Lorentz-Debye-Sack (LDS) 理論に基づいて半径誘電率プロファイルの公式表現が発表されました。 このアプローチの大きな欠点は、溶質と溶媒の境界が明示されていないことであり、内部場は局所的に均質に分極された物質に対して計算されている。 溶質と溶媒の境界がないために誘電率が不連続になることが、静電理論にとって大きな欠陥であるかどうかは、もちろん重要な意味を持つ。 もう 1 つの重要な側面は、双極性溶質に対する LDS 理論に反応場効果を組み込むことができるかどうか、また、分極性イオン性溶質に対して必要であるかどうかです。
タンパク質や核酸の静電計算で距離依存誘電率を用いることに対して、さらにさまざまな反論が出ています。 しかし、これらの多くは、LDS理論、およびその使用に固有の明確な概念的および計算上の簡便さについて十分に考慮されていないことに起因している。 同時に、誘電体スクリーニングの適切な定義を定式化する際に遭遇したいくつかの困難は、原理的には、より伝統的なアプローチで遭遇した問題と変わりません。 最後に、このアプローチでは計算できない現象があるという反論があります。 理論が限定されたものであるということは、単純化された近似がなされている場合には、ほとんどの場合において言えることです。 LDS理論は、極性液体における溶媒効果を考慮するための計算上最も単純な方法を提供します。 LDS理論は、分子生物物理学の手法で研究できる問題の種類を大幅に拡大する可能性を持っている。 このため、この理論が有効で信頼できる条件と、より洗練された処理が必要な状況を判断することが非常に重要である。 最初のセクションでは、半径方向に依存する誘電率の式を厳密に導出することができるLDS理論について概説する。 次に、反応場補正がどのように理論に組み込まれているかを示し、最後にBorn様水和エネルギーを計算するための公式を提示する。 このアプローチで得られた結果について、簡単に議論する。 第2部では静電スクリーニングとその半径方向の誘電率との関係についてレビューし、最後の2部では、この理論を平衡特性の計算に適用した結果、および分子力学（MD）およびモンテカルロ・シミュレーションにおける溶媒効果のモデル化に使用した結果について議論する。