要旨
背景と目的。 子宮筋腫は不妊症に関係する。 線維腫仮性包茎は平滑筋腫を取り囲む神経血管束であり、子宮筋の生物学に関与する神経線維に富んでいる。 著者らは、ケースコントロール研究により、子宮筋腫の部位別に、超音波（US）による筋腫偽嚢（FP）の厚さと組織学的な測定値を評価した。 方法 子宮筋腫に対して子宮摘出術を受けた連続した137名の患者を登録し、200名の筋腫を評価した。 手術前に、患者は超音波（US）検査を受け、筋腫の数、大きさ、位置を評価した。 手術後、筋腫-仮性包茎-子宮筋層の標本を測定し、1人の専門病理医が評価した。 USと組織学の両データを収集し、統計的に分析した。 結果 我々の結果は、FPの厚さの関連した違いを確認し、特に粘膜下層のLMについては子宮内膜の下に表れた。 子宮内腔付近のFPは、US（P=0.0001）および組織学（P=0.0001）で測定した子宮内膜筋腫および粘膜下筋腫のいずれよりもかなり厚いものであった。 子宮内膜FPとそれ以外のFPの間には、US測定でも組織学的測定でも、2mmという明確なカットオフ値が認められた（P=0.0001）。 結論 FPの厚さは、子宮内腔および漿膜下LMの厚さに比べて、子宮内腔付近でかなり高く、生殖能力または子宮筋腫治癒のいずれかの役割を果たす可能性が示唆された
1. はじめに
子宮筋腫または平滑筋腫（LM）は、世界中で最も一般的な子宮摘出術の適応である。 子宮筋腫のある女性のほとんどは無症状であるが，子宮筋腫は異常出血，骨盤痛，生殖機能障害などを引き起こす可能性がある。 子宮筋腫は加齢とともに増加するため、その発生率を正確に評価することは困難である。 40-60歳代の患者の30％以上に発生する可能性がある。 今日、子宮体部疾患は、女性の健康問題だけでなく、経済的にも大きな負担となっています。 子宮体癌の社会的コストは、治療費、産科的転帰、労働時間の損失などの観点から、卵巣癌、乳癌、結腸癌よりも高いと推定されている。 この10年間で、子宮体癌の保存的管理のためにいくつかの薬物療法や外科的治療が提案されている。
妊娠力を維持するために、妊娠を希望する女性、特に生殖補助医療（ART）を希望する若い患者には保存療法を提案する必要がある。 粘膜下層筋腫は筋腫のない女性と比較して妊孕性に悪影響を及ぼすという一般的な見解がある。 最近のレビューでは、あるサイズ（>4cm）以上の硬膜内LMは、腔の歪みがなくても、妊孕性に悪影響を及ぼす可能性があり、漿膜下LMの存在は妊孕性にほとんど影響を及ぼさないと報告している
にもかかわらず、いくつかの研究では矛盾する結果を報告しており、多くのデータでは筋腫のサイズにかかわらず、結果に差がないことを示している。 Vimercatiらは、4cm未満の子宮筋腫の患者は、他のグループと比較して、継続的な妊娠を得るために必要なサイクル数が増加したと断言している。 一方、Oliveiraらは、漿膜下または硬膜内筋腫＜4026＞4cmの患者さんのIVF-ICSIの成績（妊娠、着床、流産率）は対照群と同様であり、硬膜内筋腫＜774＞4cmの女性だと結論付けています。0cmの女性は、直径4.0cm以下の硬膜内筋腫の患者よりも妊娠率が低かった。
Yanらは、最大径< 2.85 cmまたは報告された径の合計< 2.95 cmの硬膜内筋腫の女性は、大きな筋腫の患者よりも出産率が著しく高かったと発表した。 最大径が2.85 cmを超える硬膜内筋腫を考慮した場合，筋腫のないマッチドコントロールと比較して，分娩率に有意な負の影響が認められた． 非空洞性筋腫は体外受精／顕微授精の成績に影響しないが、2.85cm以上の硬膜内筋腫は体外受精／顕微授精を受けた患者の出産率を有意に損なわせる。 一方、Savarelosらは、腔内歪みを有する女性が筋腫摘出術を受けると、その後の妊娠における妊娠中期流産率が21.7から0％に有意に減少したと報告している（P< 0.01）。 この結果は、生児率が23.3%から52.0%に増加したことにつながる（P< 0.05）。 逆に、Yaraliらは、着床率と臨床妊娠率は、硬膜内筋腫と漿膜下筋腫（子宮腔に歪みのないもの）では同程度であると断言している。 Horcajadasらは、遺伝子発現に着目し、筋腫の位置、大きさ、数の比較研究ではないが、着床と流産に平滑筋腫の数や大きさの相関はないと結論付けている。 LMの解剖学的研究から、LMを取り囲む一種の神経血管束である筋腫偽カプセル（FP）が子宮筋膜生理に及ぼす神経内分泌学的な役割が浮かび上がってきた。 いくつかの研究により、このような構造の新たな内分泌機能が強調され、特に子宮筋腫摘出術後の子宮治癒や妊孕性に潜在的な役割を持つ可能性が示された。 最近、FPの起源は非腫瘍性であり、むしろ健全な子宮筋組織からの保護構造であり、再生機構を強化する可能性があると推測されている
FPはよく知られた解剖学的存在で、超音波および組織学的に評価することができる。 以前の予備報告で、著者らは子宮筋腫の位置による仮性包埋の厚さを調べ、超音波（US）と組織学的測定値の間に高い対応関係があることを検出した。 しかしながら、粘膜下筋腫のFPは硬膜内および漿膜下筋腫のFPと比較してかなり厚く、治癒機構に関与している可能性を示唆するものであった。 しかし、このような研究は限られた数の患者を対象としたものであり、その限界は明らかである。 そこで、この前向き症例対照研究の目的は、前回の報告で提起された結果を検証し、大規模な患者コホートにおける測定技術の再現性を評価することである
2 材料と方法
2009年から2015年にかけて、著者らは、イタリアの提携大学病院で、子宮筋腫に冒され子宮切除を予定している患者コホートにおいて、前向き単一センター研究を実施した。 選ばれた患者は全員，研究への参加と手術に同意していた。 研究計画は IRB により承認された。 すべての手順は、人体実験に関するヘルシンキ宣言のガイドラインに従った。 登録された患者は全員、多量の月経血や骨盤痛など、子宮筋腫に関連する症状を訴えていた。 3553>
子宮摘出術については、すべての患者から書面、インフォームド、署名による同意を得ている。 子宮内膜増殖症、子宮ポリープ、子宮頸部上皮内新生物、子宮頸癌、原発性付属器病理、腺筋腫、または腺筋症が確認または疑われる症例は本研究から除外した。
線維腫は、筋層内および/または骨端頸部としてマッピングされていた場合と同様に統計分析から除外された。
手術前に、患者は月経周期の最初の10日間に超音波検査を受け、国際産婦人科連合（FIGO）のLMs subclassification systemに従って筋腫の数、大きさ、位置を評価し、以下の分類とした。 グループ1：FIGOクラス1&2、グループ2: FIGO Classes 3&4, Group 3: FIGO Classes 5&6 .
さらに、各筋腫について前報の方法に従って仮性包皮厚（筋腫を取り巻く白い輪）を測定した .
US検査および測定は1人のUS専門家（A・T）によって行われた。 3.8〜5.2MHzの経膣トランスデューサーを搭載したLogic 7 Pro US system (GE-Kretz, Zipf, Austria) またはVoluson 730 US system (GE-Kretz, Zipf, Austria) が使用された。 両装置とも、生産者であるインダストリーズ社により、ドップラーとグレースケールの標準的なUS設定で、中程度の品質で製造された。
子宮摘出術は、腹腔鏡下または腹腔鏡下で、月経周期の最初の10日間に行われた。 手術後、筋腫-偽嚢-子宮筋層の標本は、患者のデータを盲検化した1人の専門病理医（M.P.）によって測定・評価された。 病理学的解析は、前回の報告で述べたのと同じ方法によって行われた 。 3.統計解析
FP の測定値は、Q-Q プロットを用いて正規分布の検定を行った。 USと組織学で測定された両方のLM厚は、一元配置分散分析試験で分析された。 P値<0.05は統計的に有意であるとみなされた。 ANOVAの方法を拡張して，各組のStudentのT検定（<0.05，全組Tukey-Kramer検定（<0.05）とBest Hsus MCB（<0.05），Dunnettの比較（<0.05）で比較した。 事前モデルが存在しないため、3分割のパーティションで探索的分析を行った。 データは正規分布であるため、2つの測定値間に正の相関があるかどうかを調べるためにピアソン相関を採用した（Q-Qプロットは見られず）。 曲線下面積は ROC 曲線を用いて行った。 解析はStatistical Package JMP 9（SAS）およびSPSS 15.0（SPSS Inc. 結果＜7991＞＜8641＞LMに対する子宮摘出術を受けた137名の連続した患者が本研究に登録された。 木製のFIGO分類群では正規分布が観察された。 核出しを行ったLMは200個で、FIGO分類1&2が62個、FIGO分類2&3が73個、FIGO分類5&6が65個。
内膜腔近くのFPはかなり（P=0.0001）、US（対・mm）および組織学（対・mm）でそれぞれ測定した硬膜内および下層LMのそれよりも厚かった。
上記のすべてのテストを使用して、両方の測定について3群間で有意差が認められた（図1（a）および図1（b））。
(a)
(b)
(a)
(b)
探索的分析では、USまたは組織学的測定のいずれにおいても、子宮内膜付近のFPとその他のすべてのFPの間に2mmという明確なカットオフ測定値が認められた（P=0.0001）。 曲線下の面積は、子宮内腔の筋腫ではUSで0.949、組織診で0.953だった（図2）
超音波と組織検査の測定値の相関は1に近く、超音波と組織検査の測定値は正の相関があることを示している（0.954 P=0.000）（Pearson correlation）
5. 考察
著者らは、LMの子宮の位置によってFPの厚さが有意に異なることを見いだした。 また、粘膜下層のFPは粘膜内層、漿膜下層のFPと比較してかなり厚く見える。 これらのFPの特徴や局在は、術前のUSおよび組織検査の両方で観察され、USと組織検査の測定値には高い相関があった。 3553>
13件の研究のメタアナリシスで報告されたように、粘膜下筋腫は臨床妊娠率に統計的に有意な負の影響を与える；この研究では、臨床妊娠率に対する硬膜内筋腫の影響は小さいことも示された。 分娩率については、粘膜下筋腫と硬膜内筋腫はマイナスの影響を示した。
Prittsらのメタアナリシスでは、子宮筋腫は一般的に臨床妊娠率と出産率に関して統計的に有意な生殖能力の低下、同時に流産率の上昇と関連することが示された。 粘膜下筋腫は臨床妊娠率に関して統計的に最も負の相関があるため、硬膜内筋腫は出生率が有意に低く、流産率が高くなった。
Prittsらは、粘膜下筋腫と硬膜内筋腫の両方の患者が、筋腫のない患者と比較して生殖成績が悪いと結論づけた。
したがって、粘膜下および硬膜内筋腫は子宮腔および収縮力の変化により不妊症や不育症に関与することが多く、漿膜下筋腫は明らかな生殖能力の問題を生じないようである
これらの手術結論は、粘膜下筋腫の子宮内膜受容性に着目し、硬膜内筋腫を外科的に除去したが予後の改善が見られないという研究とは矛盾する。 Rackowらは、子宮内膜受容性マーカーが粘膜下筋腫では有意に低下し、一方、硬膜内筋腫では特にHOXA10遺伝子で顕著であることを報告している。 硬膜内筋腫摘出術後、これらの受容性マーカーはUnluらによって統計的に有意に増加したが、残念ながら粘膜下筋腫摘出術ではそのような効果は観察されなかった。 全体として、子宮内膜の受容性と子宮筋腫核出術に関する研究は、この2件しかない。 エビデンスはまだ少ないが、壁内・粘膜下筋腫摘出後の着床率向上の一因は、着床プロファイルの改善であると推測される。 仮性包茎の温存は術後早期合併症もなく、良好な受胎率を達成しているが、筋腫仮性包茎の温存の役割と着床マーカーについては新たな研究が必要である。 Horneらは、子宮内腔の機械的歪み、子宮筋層内の接合帯の破壊、血管新生因子の異常発現による血管系の変化、炎症を介した子宮内膜の変化、そして最後に新しいものとして子宮内膜受容性因子の変化として理論を概観している。
以上のような外科的証拠から、FPの厚さは粘膜下層から硬膜内層にかけて厚くなるものと考えられる。 子宮筋腫が生殖能力を損なうことを説明するために提案された可能性のある理論の中で、なぜ粘膜下および硬膜内のLMの厚さが増加するのかを明確に説明することはできないが、この証拠を考慮しさらに研究する必要がある。
今後の検討課題として、仮性包茎の厚みが妊孕性に影響を及ぼす可能性について策定した理論は、機械的な理由と遺伝的な発現成分の違いを考慮している。
子宮筋腫を取り巻く仮性包茎は、神経や血管が隣接子宮筋層に続く圧縮子宮筋層から構成されている。 子宮内腔に近い子宮筋腫のように、子宮内腔の仮性包茎は子宮間質が発達させない可能性がある。 さらに、粘膜下層の周囲で最も頻繁に観察される子宮内膜の組織学的変化のひとつに、腺の萎縮と潰瘍化があり、これは子宮内膜の近位部および遠位部にも影響を及ぼしている。 粘膜下層の最も厚いFPは、女性の生殖能力を一貫して低下させる子宮内膜の変化に関与している可能性がある。 粘膜下層のFPの成長は、その上にある子宮内膜を減少させ、萎縮させるという悪影響を及ぼす可能性がある。 しかし、FPの厚みが増すと、神経内分泌繊維の正常な量も増加するのかどうかは、明らかではない。 通常、PGP9.5とオキシトシンは、子宮筋腫の位置に関係なく、FPと隣接する正常子宮筋層との間の密度に有意差を認めない。 3553>
他方、仮性包茎の血管構造は、血管の平行性がなく、血管間距離が変化し、血管構造の乱れを呈している。 血管の密度は空間ごとに異なり，仮性包茎の異常な血管分岐を示し，血管壁の一部が途切れているのは血管の迷路性を示す。 また、他の血管と連絡のない血管空間（”cul-de-sac “血管）が存在した。 これまでのデータはすべて、悪性新生物の血管の幾何学的な特徴を示している。 一方、子宮筋腫と隣接する子宮内膜の間では、遺伝子プロファイルに違いが見られる。 血管新生促進因子の発現は子宮内膜に比べて低下し、血管新生阻害因子の前駆体の発現は子宮内膜に比べて低下している。 このことは、子宮内膜に比べて子宮筋腫では微小血管の密度が低下していることを説明する。 明らかに、異なる位置の子宮筋腫、その偽嚢、および隣接する子宮内膜の間の拡張マイクロアレイ解析が必要である。 異なる位置の仮性包茎は、異なる組織として検討する必要がある。 現在のデータでは、仮性包茎の血管新生は、近傍の子宮筋層よりもさらに増加している。 これらのデータから、これは子宮筋層からのものであるが、子宮筋腫からのものではない、一方、仮性包茎と子宮筋腫の間のMED12配列結果は、仮性包茎の非腫瘍由来を示すものである . また、多発性子宮筋腫はMED12に関連したメカニズムで発生するが、孤立性子宮筋腫はそうではないため、孤立性子宮筋腫と多発性子宮筋腫は異なるセットで分析する必要がある。
子宮筋生理学におけるFPの重要性から、粘膜下層性筋腫では、手術療法は、筋腫神経血管束を救うために、FP保存が適切ではない場合がある。 子宮筋腫核出術の際、FPは温存されるべきであり、従来の子宮筋腫核出術では子宮筋腫を温存することはできず、仮性包茎の完全性を確保することはできなかった。 最近、”cold loop “子宮筋腫核出術が、壁内進展を伴う粘膜下層筋腫の切除に安全かつ有効な方法として報告された。 この方法は、電気を使わずに機械的にFP（図3）と周囲の健康な子宮筋層を識別し、LMを子宮筋層に固定しているFPの結合橋を切断して温存することができる。 Mazzon らは、cold loop 子宮筋腫核出術を受けた大規模コホートのレトロスペクティブな解析において、術後癒着率は 4.29％ であり、そのうち 3.94 は術後 2 ヶ月のフォローアップ子宮鏡検査で子宮鏡の先端で除去された軽度癒着であると報告し ている。 著者らは、FPと子宮筋層の完全性の保存は、非常に少ない手術合併症、治癒の促進、子宮破裂のリスクの減少、良好な受胎率と出産成績と関連していると報告した。
図3
壁内子宮筋腫に関しては、子宮筋腫核出術の際に子宮筋層の健全性を保ち、仮性包茎を温存するためにカプセル内手技の重要性を強調した研究が既に発表されている（図4）。 本研究結果および過去の報告から、著者らは子宮筋腫核出術の際にFPを可能な限り温存し、より良い子宮筋腫瘢痕化と妊孕性を得るべきであることを確認した。
図4
6.結論
子宮筋腫とその妊孕性に関する関心の高まりを考慮すると、子宮筋層および術後子宮筋層治癒に対する神経内分泌的・生物学的役割から、FP評価は臨床研究および子宮筋腫の治療において新しい展望を開くと思われる。 我々の結果は、FPの厚さの違い、特に粘膜下層LMの子宮内膜下の肥厚を確認するものであった。 粘膜下層は不妊症の原因とされており、妊孕性を高めるためにはFPを温存することが重要であり、子宮内癒着との関連も含めて検討する必要があると思われる。 今後、LMsの体積とFPの厚さ、神経線維の量との相関、および医療、手術、不妊治療の結果に対する役割に焦点を当てた研究が必要である。
利益相反
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