がんは、細胞が制御不能に成長し、最終的に周囲の組織に侵入するDNA上の突然変異によって引き起こされます。 メラノーマは、メラノサイトと呼ばれる色素を含む細胞で発生する特殊なタイプの癌で、主に皮膚に存在しますが、目や粘膜にも存在します。 ケーキを焼くのと同じように、間違った材料や間違った量を使うと、ケーキはうまくいかないかもしれません。 遺伝子は、私たちの細胞がタンパク質を作るために従うレシピです。 突然変異やレシピの誤植は、私たちの細胞に不適切な量（少なすぎたり多すぎたり）を作るよう指示し、細胞の分裂や成長の方法に劇的な影響を与える可能性があります。 突然変異はまた、あたかも「オフ」スイッチがないかのように、まったく機能しなくなったり、過剰に機能したりするように、タンパク質を変化させることもあります。 研究者たちは、これらの遺伝子を「腫瘍抑制遺伝子」と呼び、細胞ががん化するのを防いでいます。 時には、損傷を受けた細胞が、体内でリサイクルされ再生されることを可能にするアポトーシスと呼ばれるプロセスを通じて死ぬことを拒否したときに、癌が発症することもあります。 研究者は、このプロセスを制御する遺伝子を、細胞をがん化させることから「がん遺伝子」と呼んでいます。
突然変異は、タバコ、アルコール、汚染、あるいはメラノーマの場合は紫外線（UV）など、さまざまな原因によって起こります。 実際、メラノーマの90％は、太陽や屋内の日焼けマシンからの紫外線に直接起因していると推定されています。 紫外線は、文字通り細胞の遺伝子を変異させ、最終的にはがんを引き起こすのです。 日陰を探す、日焼け止めを毎日塗る、UPFの衣類を着るなど、日光から身を守る予防策がとても重要なのはこのためです！
突然変異はがんの原因になりうるが、治療の鍵になるかもしれない
研究の進歩により、がんの原因となる同じ突然変異が、がんの治療に役立つことが証明されています。 精密医療（個別化医療とも呼ばれる）とは、特定の患者さんの病気に関する遺伝的理解に基づいてがん治療を選択すべきだという考え方です。
標的療法は、特定の変異を利用してがんを治療するために生まれました。 腫瘍細胞の特定の異常なタンパク質を邪魔して遮断することから、私たちはこれらを「標的治療薬」と呼んでいます。 メラノーマでは、標的療法といえば、一般にBRAF＋MEK阻害の組み合わせを意味しますが、必ずしもそうではありません。
免疫療法がメラノーマで開拓されたのは、多数の変異遺伝子が存在するためでした。 研究者たちは、この高い突然変異の負荷が、適切な衝撃を与えれば、免疫系ががんを識別しやすくなると考えています。
BRAF/MEKとメラノーマ
皮膚メラノーマの約50％は、BRAF（ビーエフ）タンパク質の変異または破損したコピーを有しています。 BRAFの変異は、細胞分裂を制御不能にし、死に抵抗させることで、がんを引き起こします。 研究者は、変異した細胞が体内の他の細胞よりも生存に有利になることから、これを「ドライバー変異」と呼んでいます。
最初のBRAF阻害剤であるVemurafenib（Zelboraf®）は、2011年にFDAにより承認されました。 BRAF遺伝子変異を有する患者さんにとって、これは大きなブレークスルーとなりました。 BRAF阻害剤は、毎日口から服用することで、腫瘍を急速に「溶かす」ことができます。 残念ながら、ほとんどの患者さんのメラノーマは耐性を獲得し、代替経路（一般的にはMEK）を使ってBRAFを回避することで再び増殖し始めますが、これを研究者は獲得耐性と呼んでいます。 臨床試験では、BRAF/MEK阻害剤を併用することで、どちらかのアプローチを単独で行うよりも効果が高いことが確認されています。 現在では、さらに2つの組み合わせもFDAの承認を得ています。 2015年にVemurafenib（Zelboraf®）＋Cobimetinib（Cotellic™）、2018年にEncorafenib（Braftovi）＋Binimetinib（Mektovi）です。 それぞれ同じ経路（BRAFとMEK）に作用し、同様の効果を発揮しますが、副作用のプロファイルもそれぞれ異なります。
その他の変異とメラノーマ
メラノーマ全体の約70％はBRAF、GNA11、GNAQ、KIT、MEK1（MAP2K1）、NRASタンパクの変異コピーを持っていると言われています。 一般に、これらの変異は相互に排他的であり、患者さんごとに1つの変異しか見られないことを意味します。 メラノーマで見られる特定の変異は、メラノーマのサブタイプによって異なる傾向があります。
- 皮膚メラノーマ（皮膚のメラノーマ）では、およそ
- 50%がBRAF、
- 20%がNRAS、
- 5%がKITタンパク質が変異していると言われています。
- 先天性黒色腫では、
- 20%に変異したKITタンパク質があります。
- ぶどう膜黒色腫、または眼の黒色腫では、
- 80%に変異したGNAQまたはGNA11タンパク質のあることが示されています。
- 粘膜メラノーマ（体の粘膜にできるメラノーマ）では、約20%が変異したKITタンパク質を有しています
FDAはメラノーマにおけるBRAF/MEKに特化した標的療法のみを承認しましたが、他の変異は他のがん種で承認された薬剤や臨床試験中の薬剤を使って「作用可能」となる可能性があります。 例えば、KIT変異メラノーマは、もともと白血病のために開発された薬剤を使用して、一部の患者さんで治療が成功することがあります。 変異に特異的に作用するように設計された薬剤がある場合、変異は「作用可能」とみなされます。 また、驚異的なスピードで研究が進んでいるため、現在は作用しない突然変異（または標的）も、将来は作用するようになるかもしれません。
あなたには多くの治療の選択肢があり、メラノーマに作用性の変異があるからといって、必ずしも標的治療があなたに適しているとは限らないということを心に留めておいてください。 臨床試験を含むすべての治療選択肢について医師に相談してください。
包括的バイオマーカー試験は、腫瘍の遺伝子/ゲノム検査としても知られており、腫瘍にどの変異があるか、標的治療が選択肢となり得るかどうかを知る唯一の方法です。
高い変異負荷は免疫療法の成功を予測する
免疫療法効果の唯一の指標ではありませんが、いくつかの研究により、メラノーマ腫瘍に存在する変異の数と免疫療法への反応および全生存率との間に強い関係があることが示されています。 1、2 研究者がTumor Mutational Burden（TMB）と呼ぶものと免疫療法効果との関係は非常に強く、一部のがんでは予測バイオマーカーとして用いられています（変異負荷が高いほど免疫療法がよく効くと期待されるという意味です）。 にもかかわらず、腫瘍の変異負荷が低い患者さんでも免疫療法が奏効する場合がある一方、変異負荷が高い患者さんでも奏効しない場合があります。 どの患者が免疫療法に最も反応しやすいかを判断するための他の予測バイオマーカーを発見するために、さらなる研究が必要である。