RATIONALE FOR THE USE OF NON-IMMUNOGENIC INSULINS DURING PREGNANCY-
母体のブドウ糖は自由に胎盤を通過する． 母体のインスリンは、IgG抗体と結合して胎盤を通過するか、高灌流によってインスリンが胎盤を通過しない限り、胎盤を通過しない(6,7)。 糖尿病性胎児症は、胎児の高インスリン血症の結果であると考えられている(1-9)。 したがって、我々の治療は胎盤を通過する外因性インスリンを使用せずに母体の血糖値を正常化するように設計されなければならない。
免疫グロブリンと複合したインスリンの胎盤移行も、妊娠中にほぼ正常な血糖コントロールを持つ母体の胎児のマクロソミーと関連していた。 Menonら（8）は、胎児に移行した抗体結合型インスリンは、母体で測定した抗体結合型インスリンの濃度に比例していると報告した。 また、胎児に移行した抗体結合型インスリンの量は、乳児のマクロソミーと直接相関し、母体の血糖値とは無関係であったと報告されています。 一方、Jovanovicら（9）は、食後血糖値の低下によるグルコースコントロールの改善のみが、胎児体重の低下と相関し、インスリン抗体量の低下は相関しないことを見いだした。 彼らは、外因性インスリンに対するインスリン抗体は、乳児の出生時体重に影響を与えないことを示した。 ヒトインスリンのアナログであるインスリンリスプロは、注射後1時間以内にインスリン作用のピークが得られるため、食後血糖値を有意に改善させる(10)。 妊娠中の糖尿病患者の治療には正常血糖が最も重要であるため、安全性が証明されれば、インスリンアナログの使用はこれらの女性の治療において有益であると考えられる。 ヒトインスリンの投与は、高純度動物インスリンの使用と比較して、妊娠や乳児の予後を改善することが報告されている(9)。 1999年には、インスリンアナログであるリスプロ（β鎖のアミノ酸配列をB28位とB29位で反転させたもの）の安全性と有効性が初めて報告され、妊娠糖尿病女性の血糖値を正常化する効果が、ヒトの通常のインスリンより高いことが示されました(13)。 このインスリンは食後血糖値を速やかに低下させ、それによってA1C値を低下させ、低血糖発作を少なくし、抗インスリン抗体値を上昇させないというものである。 (13)は、妊娠糖尿病(GDM)におけるインスリンリスプロと通常のヒトインスリンと基礎インスリンの併用による代謝および免疫効果を検討し、食事試験において、グルコース、インスリン、C-ペプチドの曲線下面積はリスプロ群で有意に低いことを明らかにしました。 空腹時食後血糖値およびA1Cの平均値は、両群で同程度であった。 lispro群では低血糖発作が少なかった。 両群の新生児期の転帰はほぼ同じであった。 胎盤移行を評価するために分娩中にリスプロとブドウ糖を持続的に静脈内投与した場合，臍帯血中にインスリンリスプロは検出されなかった． しかし、ヒト胎盤を用いたin vitro灌流試験では、インスリンリスプロは通常の治療濃度よりも高い濃度で胎盤を通過し、胎児の灌流液濃度は母体濃度の59%に達することが確認された（7）。 胎盤がどのように治療濃度のリスプロを取り扱うのか、そのメカニズムについてさらなる研究が必要である。
インスリンリスプロの安全性と有効性は、他の研究者によって確認されている（14-18）。 GDM（14）患者でインスリン療法（通常のインスリン、n＝138、リスプロ、n＝75）を受けた213人の大規模臨床試験では、リスプロを用いて母体や胎児の転帰に有意差はなく、有害事象も増加しなかったが、分娩前A1C値は低く、患者の満足度はインスリンリスプロで高かった（P＜91＞0.05）。
これらの研究は、食事と運動で最適に管理されていないGDMの女性には、インスリン療法が必要であるという勧告を支持するものである。 インスリンリスプロは、ヒトの通常のインスリンよりも低血糖イベントが少なく、食後反応をより減衰させる。 さらに、リスプロインスリンにおける抗体レベルは、通常のヒトインスリンで見られるレベルよりも増加しない。 インスリンリスプロは、胎盤インスリン試験で使用された高用量インスリンリスプロを除いて（7）、胎盤を通過して胎児に移行しないため、GDM患者における治療オプションとして考えられる。
妊娠前糖尿病におけるインスリンリスプロの使用は、1型糖尿病の女性において安全であることがより証明されつつある。 DiamondとKormas（18）は、1997年にThe New England Journal of Medicineに寄せた手紙で、妊娠中のインスリンリスプロ使用の安全性に初めて疑問を呈した。 彼らは、妊娠・出産時にインスリンリスプロを使用した2名の患者について報告した。 そのうちの1人は妊娠20週で妊娠が終了し、2人目の妊娠では選択的帝王切開分娩の結果、一見健康に見える乳児が生まれましたが、その後3週間後に突然死亡しています。 両児とも先天性異常が発見されたことから、著者らはインスリンリスプロが胎児に催奇形作用を及ぼすのではないか、その場合は妊娠中に使用すべきではないのではないか、と疑問を呈した。 この報告は、妊娠中のインスリン・リスプロ使用に対する懸念を引き起こしますが、インスリン・リスプロが上記の乳児の奇形の原因であるという決定的な証拠を提供するものではありません。 実際、これらの孤立した症例報告は研究の一部ではなく、対照群もなかったことから、上記の症例においてインスリン・リスプロが原因であることを疑う十分な理由があるのです。 したがって、この知見は、インスリン・リスプロが安全でないことの証拠としてではなく、妊娠中の安全性を検証する臨床試験を刺激するものであるべきです。 インスリンリスプロの最初の臨床試験では、妊娠中の女性は除外されました。 しかし、試験中に予期せず妊娠した被験者もおり、インスリンリスプロを使用していたこれらの母親から19人の乳児が生まれました。 このうち、1人は右の異形成腎を有していたが、他の18人は健康であった（19）。
その後、Wyattら（20）は、1型糖尿病女性の治療にインスリンリスプロが安全であると報告した。 このレトロスペクティブな解析では、インスリンリスプロを器官形成前および器官形成中に投与した500件の妊娠のうち、奇形児は27件（5.4％）であった。 27の先天性異常はすべて、A1C値が正常集団の平均値より976>2SD高い母親から生まれた乳児に起こった。
インスリンアスパルトは、40分に血中濃度がピークに達し、ヒトインスリンより有意に食後グルコース値を下げることが示されているインスリンアナログだが、IGF-I活性はヒトインスリンのわずか69%であった。 インスリンアスパルトは、1999年に米国食品医薬品局（FDA）より臨床使用が承認されました。 非妊娠の健康なボランティアと1型および2型糖尿病患者におけるインスリンアスパルトの薬物動態および薬力学的研究は、インスリンアスパルトが通常のヒトインスリンよりも速い作用開始と低い食後グルコースであることを示しました(21-23)。 ラットおよびウサギを用いたインスリンアスパルトの生殖・催奇形性試験により、通常のヒトインスリンと同様に、通常のヒト皮下投与量の3〜200倍量のインスリンアスパルトは胎児異常を引き起こすことが示された。 その影響はおそらく高用量での母体の低血糖による二次的なものである(24)。
現在、妊娠中のインスリンアスパルトの使用に関する結果は非常に限定的である。 Pettittら(25)は、GDM患者において、インスリンアスパルト、通常のインスリン、インスリンなしの短期効果を比較した最初の臨床試験を実施した。 15名のGDM患者に対し、3日間連続で通常のインスリンまたはインスリンアスパルトを投与し、標準的な食事検査を行った（1日は未処置のベースラインとした）。 食後の血糖コントロール（ベースラインからのグルコース曲線下面積で測定）は、インスリンアスパルトでは外因性インスリン未投与に比べ有意に改善したが、通常のインスリンでは外因性インスリン未投与との有意差はみられなかった。 次に、同じ研究者が、27人の女性を対象に、糖質不耐症の治療として、インスリンアスパルトまたは通常のインスリンのいずれかを投与するよう無作為に割り付け、その様子を観察しました。 どちらの治療群も試験期間中、全体的に良好な血糖コントロールが維持された。 インスリンアスパルトは食後グルコース濃度をベースラインから減少させるのに有効であった。 インスリンアスパルト治療は、通常のインスリンに比べ、ベースラインからの変化量であるC-ペプチド値の減少が有意に大きいことが示された。 本試験では、重大な低血糖イベントの発生は報告されていない。 インスリンアスパルトと通常のインスリンに特異的な抗体結合は、試験期間中、両投与群とも比較的低い値（<1.5%の結合率）にとどまった。 分娩直後に採取した臍帯血血清試料からは、分娩時に比較的高い注入率のインスリンとブドウ糖を投与した場合にのみ、インスリン（アスパルトまたはヒトの通常のインスリン）濃度の上昇が検出された（26）。 新生児の出生時体重は両群で同程度であり、巨大児の発生は報告されていない。 本研究は、GDMの妊婦において、インスリンアスパルトの総合的な安全性と有効性が通常のヒトインスリンと同等であることを証明するものである。
Hod（27）は最近、1型糖尿病治療におけるインスリンアスパルトの安全性と有効性を観察する大規模な多国籍多施設無作為化臨床試験の試験デザインを発表した。 この試験は17カ国、90施設で330人の1型糖尿病女性をヒトの通常インスリンかインスリンアスパルトのどちらかに無作為に割り付けたものである。 これまでのところ、インスリンに関連する母体および胎児の合併症はなく、インスリンアスパルトに催奇形性があることを示す証拠も得られていません
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