肝細胞に脂肪が蓄積していると、体の他の場所の脂肪にかかわらず、2型糖尿病の発症リスクが高くなる可能性があります。 脂肪肝と糖尿病の関連はまだ不明です。 しかし、コペンハーゲン大学保健医療学部からの新しい研究は、グルカゴン抵抗性がこの2つの病気をつなぐ可能性を示しています。
この研究は、「Glucagon acutely regulates hepatic amino acid catabolism and the effect may be disturbed by steatosis」Molecular Metabolismに掲載されており、主導者はNicolai J. Wewer Albrechtsen氏（Novo Nordisk Center for Protein Research助教授、Rigshospitalet臨床生化学科レジデント）が発表しました。
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と2型糖尿病の関連性は強いと言われています。 2型糖尿病の肥満患者の70%までがNAFLDを有している。 NAFLDの範囲は、単純な脂肪症から、線維化や肝硬変のさまざまな程度を伴う非アルコール性脂肪肝炎までです。
グルカゴンは、ランゲルハンス島として知られる膵臓の一部のアルファ細胞によって生成されるホルモンです。 糖尿病の人では、グルカゴンの存在によって血糖値が上がりすぎてしまうことがあります。 その理由は、インスリンが十分でないか、2型糖尿病の場合のように、体がインスリンに反応しにくくなっているためです。
「グルカゴンは血糖の調節によく知られていますが、アミノ酸代謝にも同様に重要であると思われます」。 アミノ酸の血漿レベルはグルカゴン依存性のメカニズムによって制御され、一方、アミノ酸はアルファ細胞からのグルカゴン分泌を刺激し、最近報告された肝臓-アルファ細胞軸を完成させる。 このサイクルの背後にあるメカニズムや肝脂肪症の影響の可能性は不明です」と研究者は指摘しています。
研究チームは、グルカゴン受容体拮抗薬（GRA）で治療したマウス、アルファ細胞が95％減少したトランスジェニックマウス、脂肪肝疾患のマウスで生体内のアミノ酸クリアランスを評価しました。
「グルカゴン感度が低下すると、肝臓とすい臓間のいわゆるフィードバックシステムを通じてグルカンの分泌量が増えることになるのです。 グルカゴンレベルの上昇は、肝臓での糖産生を増加させ、その結果、高血糖値を作り出すので望ましくない」
研究チームはまた、グルカゴン受容体ノックアウトマウスと脂肪肝疾患のマウスの肝臓のRNA配列決定を実施しました。 「最後に、健康な対照者と生検で検証された非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の患者の2つの独立したコホートにおいて、個々の血漿アミノ酸とグルカゴンを測定しました」と、研究者は指摘します。 グルカゴンを投与すると、ラット肝臓の代謝産物の分泌が変化しました。 数分以内に、マウス、灌流したラット肝臓、初代ヒト肝細胞で尿素形成の増加が観察されました。
この研究は、脂肪肝疾患と同様にグルカゴンシグナルの欠如が、アミノ酸代謝に障害をもたらすことを実証しています。 グルカゴンは、アミノ酸の回転と尿素の形成の分単位の調節に役割を果たしており、これは脂肪肝疾患で損なわれます」
「私たちの研究は、グルカゴン感受性が損なわれた人を識別するのに有用である可能性のある新しいバイオマーカー（グルカゴン-アラニン指数）を指摘しています」と、ノボ ノルディスク財団タンパク質研究センターおよび生物医学部門の博士課程の学生、Marie Winther-Sørensen は説明しました。 「血液検査からグルカゴン抵抗性を検出できれば、早期に治療を開始することができ、結果として2型糖尿病の発症を予防することができます」
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