Abstract
尿酸は腎臓病の病態に関与しているとされているが，腎臓のクリアランスにより因果関係を証明することは困難である． 我々は、腎臓病の発症における尿酸の潜在的な役割を支持し、将来の腎機能低下のマーカーとして尿酸を使用する可能性について、現在の文献を検討した。 検討の結果、尿酸は慢性腎臓病の発症に決定的に関連し、急性腎不全の発症についても予後不良因子となり得ると結論づけた。 しかし、尿酸を利用した予測モデルを開発し、臨床の場で利用するためには、さらなるヒトでの研究が必要である
1. はじめに
尿酸はプリン代謝の最終酸化産物であり、腎臓から排泄される 。 そのため、糸球体濾過量（GFR）が低下した患者では、血清尿酸値の上昇が認められる。 しかし近年、尿酸そのものが慢性腎臓病や急性腎臓病の病態形成に関与している可能性が指摘されています。 しかし、近年、尿酸そのものが慢性腎臓病や急性腎臓病の病態形成に関与している可能性が指摘されている。 しかし、これらの変化が高尿酸血症の治療により可逆的であるかどうかはまだ不明である。 また、尿酸値が腎機能低下の指標となり得るかどうかも不明である。
ラットを用いた研究により、高尿酸血症が存在すると、腎血管系に根本的な変化があることが実証された。 Ryuらは、尿酸が上皮細胞のE-カドヘリンの発現を低下させ、ラットの尿細管細胞で細胞間の接触が失われることを発見した。 上皮細胞は、細胞間が接触していないと、一酸化窒素など腎臓の血流を増加させるために必要な物質を分泌するための協調作用が働かなくなる。 さらに、ヒトの正常成人男性腎臓の不死化近位尿細管上皮細胞を用いた最近の研究では、尿酸レベルの上昇がNAPDH依存性の酸化的変化を引き起こし、アポトーシスを促進することが証明された . この発見は、高尿酸血症と尿細管間質性腎障害との関連に光を当てるものである。 さらに、Sánchez-Lozadaらは、血清尿酸値が上昇したラットの腎生検で求心性細動脈の肥厚が確認されたことを明らかにした。 これらの細動脈の肥厚は、腎臓の血流を減少させる。 この内皮機能障害は、超音波による血流依存性拡張によって間接的に評価できる。
Kanbay らは、CKD ステージ 3-5 の患者 250 名以上において、血清尿酸値が高い患者は、収縮期血圧、CRP 値、eGFR が高く、血流依存性拡張も低いことを発見した。 多重ロジスティック回帰分析により、血清尿酸値と流動性拡張の間に独立した逆相関が確認され、糖尿病性腎症患者において内皮機能が血清尿酸値により直接影響を受けることが確認された() 。 同様に、Turakらによる後の研究では、本態性高血圧の患者112名が調査された。 ベースラインの腎機能障害がない患者では、ベースラインの血清尿酸値が対照群に比べて統計的に高く、ベースラインの腎機能に関係なく、したがって腎クリアランスとは無関係に、血清尿酸値と本態性高血圧の発症との間に因果関係があることが示唆された 。 これらの4つの研究を総合すると、動物およびヒトの両モデルにおいて、尿酸値は内皮機能に逆相関し、腎機能悪化の病態生理の一部として知られている求心性細動脈の肥厚および血管拡張の減少をもたらすことが示された
さらに、高血圧に見られる自己調節機能の障害には、ネフロン数の減少とともに高尿酸血症が関与していることが示唆されている。 慢性的な高尿酸血症が食塩感受性を引き起こすことが研究で証明されており、これは高血圧で見られる腎血流の減少に対する反応である可能性がある。 高尿酸血症と高血圧の正確な関係は不明である。高尿酸血症が、ナトリウム親和性の増加を介して高血圧を引き起こすのか、あるいは、一方が他方を増強しているだけなのかは不明である。 キサンチンオキシダーゼ阻害剤を使用して血清尿酸値を下げると内皮機能が改善することが示されたが、プロベネシドのような他の薬剤を使用すると、尿酸の尿中排泄が増加する代わりに、このようなことは見られなかった . アロプリノールは血清尿酸値を低下させ、腎機能を改善することがわかった。 高尿酸血症や高血圧の状態では、尿酸に加えて、あるいは尿酸の代わりに、キサンチンやキサンチンオキシダントが血管機能障害に関与していると考えるのが妥当であろう。 フルクトキナーゼは主に腎近位尿細管と肝臓に発現している。 尿酸はフルクトースの脂肪蓄積を増加させる能力を高め、これが尿酸値上昇、メタボリックシンドローム、脂肪性肝疾患との関連の基礎的なメカニズムであると考えられている 。 Cirilloらは、フルクトースがフルクトキナーゼで代謝されると、酸化物質と尿酸の両方を生成し、近位尿細管傷害を誘発することを発見した 。 特に、フルクトースは近位尿細管細胞においてケモカインの単球走化性タンパク質-1を模倣し、マクロファージと単球の存在を増大させ、損傷を引き起こす . フルクトキナーゼノックアウトマウスを用いた研究では、糖尿病性腎症の発症を防ぐことが示され、このプロセスはフルクトースの内因性産生が介在している可能性が示唆された。 このノックアウトマウスは野生型マウスに比べて皮質尿酸の蓄積が少なかった。
尿酸は内皮機能障害、血管平滑筋細胞の増殖、IL-6合成の増加、一酸化窒素の産生障害を引き起こすことが知られており、これらはすべて慢性腎臓病の進行に寄与する可能性がある． 実際、Johnsonらは、アフリカ系アメリカ人、痛風患者、慢性的な鉛摂取患者、メタボリックシンドローム患者、慢性的な利尿剤使用者など、腎臓病の進行リスクが高い高血圧集団で尿酸値が上昇していることを観察しています 。 このように、尿酸は内皮機能に悪影響を及ぼし、高血圧のリスクを高め、腎症のリスクを高めることが、動物とヒトの両方のモデルで示されている。 高尿酸血症と腎疾患発症リスク
以上のように、高尿酸血症は腎生理に変化を引き起こすことが示されている。 そこで、これらの変化が腎疾患のリスク上昇につながるかどうかを検討する必要がある。 Choncholらはプロスペクティブ・コホート研究であるCardiovascular Health Studyを利用し、血清尿酸値とGFRを分析した4600人以上の被験者を対象とした。 主要なコホートでは、ベースラインと2年目、5年目、9年目に尿酸値とGFRを測定したが、アフリカ系アメリカ人のコホートでは、これらの値は研究年5年と9年目にのみ測定された。 腎機能の低下は、年間3mL/min/1.73m2以上のGFRの低下と定義し、慢性腎臓病は、メインコホートは5年目、アフリカ系アメリカ人コホートは9年目に推定GFR（eGFR）が60mL/min/1.73m2未満と定義された。 コホートの平均年齢は73歳、平均eGFRは78 mL/min/1.73 m2、尿酸値は5.7 mg/dL（血清尿酸基準範囲：3.4-7.2 mg/dL）であった。 その後、参加者を尿酸値別に≦4.40mg/dL、4.41〜5.20、5.21〜5.90、5.91〜6.90、≧6.91の5群に分類した。 試験期間中にeGFRが60 mL/min/1.73 m2未満になる確率は，断面ベースではそれぞれオッズ比1.0，1.71（95％CI, 1.37～2.64），2.06（95% CI, 1.60～2.64），2.99（95% CI, 2.34～3.83），6.72（95% CI, 5.13～8.78) と尿酸値の上昇と直線的に関連していた。 しかし、ベースラインでの尿酸値は慢性腎臓病の発症と関連しなかった .
一方、Isekiらは2年間隔で2回、健康診断に参加した6000人以上の日本人被験者のデータを解析している。 血清クレアチニン高値は、男性で≧1.4mg/dL、女性で≧1.2mg/dLと定義された。 血清クレアチニンが正常な被験者の初回スクリーニング時の血清尿酸値が5 mg/dL以上であれば、血清クレアチニン高値を発症する相対リスクは1.351であった。 しかし、初回スクリーニング時に腎機能が正常であった血清尿酸値≧8mg/dLでは、2年後に血清クレアチニンが高値となる相対リスクは男性で2.91、女性で10.39であった。 著者らは、血清尿酸値は、近い将来に腎機能悪化を起こすリスクの高い患者を判断するのに妥当かもしれないと結論付けた。
最後に、Weinerらは、腎機能正常者（平均eGFR = 90.4 mL/min/1.73 m2）13000人以上を追跡した前向きコホート研究を行い、コホートの7.9%が8年半後の追跡までに腎臓病を発症していることを見いだした。 ロジスティック回帰モデルでは、ベースラインの血清尿酸値上昇は、年齢、性別、人種、糖尿病、高血圧、アルコール使用、喫煙、脂質、ベースラインの腎機能とは無関係に腎機能の悪化を予測すると判断した.
4. 高尿酸血症と疾患の進行および死亡率
高尿酸血症はde novo腎疾患を発症しやすいかどうかはわからないが、高尿酸血症の発症は既存の腎疾患の進行と死亡率の上昇をもたらすことが研究により示されている。 Oddenらは、10,956人の患者を、尿酸値の性差による最低、中間、最高パーセンタイル（<25位、25-75位、>75位）に基づき3群に分け、最終的に心血管死と全死亡という転帰にした。 心血管死亡と全死因死亡のリスクが最も低かったのは、尿酸値が最も低い女性であり、心血管死亡と全死因死亡のリスクが最も高かったのは、男女とも尿酸値が最も高い女性であった。 しかし、腎機能を考慮すると、これは当てはまらなくなり、尿酸値が高い人、中程度の人、低い人の間で、心血管系および全死亡のリスクについて統計的な差はなかった。 このことから、eGFRと尿酸は本質的に関連があり、心血管死亡率に影響を与える同じ因果経路にある可能性が示唆された。
Weiner et al.はeGFRが15 mL/min/1.73 m2～60 mL/min/1.73 m2だった約1600人を調べ、平均約9年のフォローアップで、約半数が主要エンドポイントの心筋梗塞 (MI), 脳卒中、全死因のうち1つに達していることを確認した。 血清反応性タンパクの増加は、全死因死亡率に対して統計的に有意なハザード比を示したが、血清尿酸の増加は、統計的に有意には至らなかったものの、全死因死亡率を増加させる傾向を示した。 尿酸値が上昇した患者では、全死亡率が上昇する可能性がある。 しかし、フォローアップ時にeGFRを繰り返していないため、血清尿酸の増加が病状の悪化を予測するかどうかについては結論が出ない。
Syrjänen らは、腎生検時からIgA腎症と診断された223名を中央値10年間フォローアップし、18％の患者で、血清クレアチニンがベースラインに比べて20％以上増加するか、男性で125μmol/L、女性で105μmol/Lと病勢の進行が見られたと報告している。 進行した患者では、腎生検時に蛋白尿、高血圧、高トリグリセリド血症、高尿酸血症が進行していない患者に比べ多くみられた。 この効果は、生検時に腎機能が正常であった患者にも認められた。 ベースラインで高尿酸血症を有する全患者の進行性疾患と、当初腎機能が正常であった患者の相対リスクは、それぞれ2.2および2.7であった。 さらに，おそらくもっと心配なことに，非進行性疾患の生存率曲線では，ベースラインの高尿酸血症が全生存期間の悪化を予測することが示された。 Sulimanらは、死亡率を主要評価項目として、腎代替療法を開始した患者を研究した。 研究者らは，血清尿酸値に基づいて患者を五分位に分けた。 彼らは、死亡率のハザード比が最も高いのは、血清尿酸値が最も高い群（>8.9mg/dL）に存在し、ハザード比は1.96（95％CI、1.10～3.48；）であることを見出した。
高尿酸血症により疾患が進行し死亡率が悪化すると仮定して、尿酸値上昇の治療により疾患の自然経過が変更できるのか？
Ryuらは54匹のラットを用いたin vivoプロトコルを用いて、高尿酸血症を誘発したラットは腎間質線維化を起こしたが、その後アロプリノールで治療した高尿酸血症のラットは数週間にわたって尿細管間質線維の増加を認めないことを発見しました。 9042>
Goicoechea らは、eGFR <60 mL/min の患者100人以上を対象に前向き無作為化試験を行い、アロプリノールを投与した患者は血清尿酸値とCRP値が著しく低下することを明らかにした。 さらに、eGFRは、アロプリノール治療を受けた患者さんでは大きな変化がなかった（40.8から42.2mL/min/1.73m2）が、非治療の患者さんでは24カ月間で悪化した（39.5から35.9 mL/min/1.73 m2）ことがわかりました。 これは両群間で統計学的に有意な差に達したが()、後者におけるeGFRの低下はわずかであったため、これが臨床的に重要であるかどうかは不明である。 しかし、平均追跡期間23.4ヶ月のKaplan-Meier生存曲線では、アロプリノール群では心イベントが少なかった（log rank: 4.25; )。 血清尿酸値を下げることは腎機能に対する臨床的な意義はないかもしれないが、心臓の生存率に対するベネフィットをもたらすかもしれない .
慢性腎臓病患者では尿酸値が腎疾患の進行と関連しているが、腎移植を受けた患者では同じことは見られなかった。 Meier-Kriesche et al. は、腎移植後の患者1645人を対象とした前向きコホート研究を行い、血清尿酸値に基づいて患者を3群に分けた：≧6.4mg/dL、4.4〜6.3mg/dL、≦4.3mg/dL。 そして、腎移植3年後の腎機能の違いを解析し、移植後1ヶ月の腎機能を考慮すると、尿酸値と移植3年後の腎機能には統計的な関連性がないことを明らかにした() 。 移植後の患者の総死亡率への影響を取り上げた研究は、文献上では見つかりませんでした。 移植から数年後の腎機能には差がなかったが、移植後の環境において尿酸値を下げることで死亡率が改善する可能性があるかどうかを判断するためには、この分野のさらなる研究が必要である。 このことは、これまで免疫抑制と動脈硬化の急速な進行が原因とされてきた移植後の心臓関連死亡率が高いことを考えると、特に真実味があります。 さらに、シクロスポリンなどの免疫抑制剤自体が高尿酸血症を引き起こす可能性があり、ある研究では、シクロスポリンとプレドニゾンで治療した患者の80％、アザチオプリンとプレドニゾンと抗リンパ球グロブリンで治療した患者の55％に発生が見られた（） 。
Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE) 研究は、高血圧と左心室肥大と一致する心電図変化を持つ9000人以上の患者を対象にした大規模な疫学研究で、平均4.8年のフォローアップが行われています。 Høieggenらは、得られたデータを用いて、心血管死亡、致死的または非致死的心筋梗塞、致死的または非致死的脳卒中などの心血管アウトカムに対する血清尿酸の影響を分析した。 データのサブ解析では、ベースラインの血清尿酸値と心血管アウトカムとの間に、女性では統計的に有意な関連が認められ、ハザード比は1.025（1.013-1.037）、男性では認められませんでした. しかし、このような小さなハザード比は臨床的に重要でない可能性がある。 次に、β遮断薬であるアテノロールと、血清尿酸を低下させるアンジオテンシンII受容体拮抗薬であるロサルタンを投与された患者さんの転帰を比較したところ、アテノロールの方が血清尿酸を低下させ、ロサルタンの方が血清尿酸を低下させることがわかりました。 ロサルタンはアテノロールと比較して、当然のことながら、数年にわたる血清尿酸の上昇を抑制し、心血管系死亡率を低下させる結果となった。 著者らが指摘するように、LIFE試験はこの特別なアウトカムを測定するようにデザインされていないため、専用の無作為化対照試験で結果を繰り返す必要がある。
CKD患者の左心室質量に対するアロプリノールの効果を研究するための小規模な試験で、67人の患者が登録し、治療9カ月後にアロプリノール投与患者とプラセボ投与患者を比較した。 ベースライン時、両群の左心室質量、推定GFR、血清尿酸値は同等であった。 アロプリノール投与群では左室肥満度が5％減少し（）、flow-mediated dilationが改善された（）。 興味深いことに、アロプリノール投与群では、血圧が正常化するにつれて、抗高血圧薬を中止する傾向が強かった。 しかし、これらの効果にもかかわらず、尿酸値と左心室質量およびflow-mediation dilationの変化との間に相関は見られなかった。 このことは、左室肥大の進展、さらには以前に尿酸値と逆相関が示された内皮機能障害における尿酸の役割に疑問を投げかけるものである 。 実際、Butlerらは、ステージ1の高血圧を伴う2型糖尿病患者を対象に、両側静脈閉塞プレチスモグラフィーを用いてアロプリノールの内皮機能障害への影響を検討した研究を実施した。 研究チームは、患者さんと年齢をマッチさせた健常対照者を比較し、アロプリノール投与1ヵ月後、患者さんはプラセボと比較して内皮機能がほぼ正常化することを発見しました。 この研究の主な限界は、期間が限られていることと、糖尿病患者11名と健常者12名のみという研究規模の小ささです.
5. 尿酸レベルと急性腎障害
尿酸の急性腎障害との関連は、腫瘍崩壊症候群で初めて示された。 しかし、現在では尿酸値が腎内結晶沈着を誘発するほど高くない場合でも、急性腎障害を引き起こす可能性があることが知られている 。 Lapsiaらは、190人の術後患者を対象に、血清尿酸値の違いによる急性腎障害の発生率を比較するレトロスペクティブな研究を行った。 彼らは、血清尿酸値が5.5mg/dL以上、6mg/dL以上、7mg/dL以上で、急性腎障害の発症オッズ比がそれぞれ4.4（95％CI, 2.4～8.2）, 5.9（95% CI, 3.2～11.3）, 39.1（95% CI, 11.6～131.8）であることを見いだした。 しかし、非常に低い尿酸値（<2.5mg/dL）も急性腎障害の発症のオッズ増加と関連し、低尿酸血症および高尿酸血症のAKI発症率のJ型カーブが示された。 さらに、血清尿酸値7mg/dL以上は、入院期間が統計的に有意に長く（32日対18.5日、）、人工呼吸のサポート期間も長く（20.4日対2.4日、）なった。
同様に、Ejazらは、血清尿酸値と急性腎障害（AKI）の関連を評価すべく、心臓手術後の連続した100人の患者の前向き観察調査を実施した。 血清尿酸値は術後24時間後に測定された。 全体として、27％の患者がAKIを発症したが、術前のeGFRに差はなかった。 AKIを発症した群とそうでない群との平均動脈圧の減少に統計的な差はなかった。 しかし、術後24時間の血清尿酸値は、それぞれmg/dLとmg/dLの割合で報告され、統計的に有意な差がありました()。 さらに、血清尿酸値が4.53mg/dL以下、4.54〜5.77mg/dL、5.78以上で3群に分けました。 その結果、血清尿酸値の最低三分位から最高三分位まで、それぞれ15.1%、11.7%、54.5%と、AKIの発生率が上昇した() .
最後に、Ejazらは、ラスブリカーゼによる高尿酸血症の術前治療が急性腎臓障害の発生率を下げるかどうかを評価すべく、プラセボ対照無作為二重盲検を実施した。 実際、ラスブリカーゼによる治療は、急性腎障害の発生率を減少させる全体的な傾向を示した（7.7％対30.8％）。 しかし、これはパイロット試験であったため、母集団全体では統計的に有意な値ではありませんでした。 にもかかわらず、eGFRが45 mL/min/1.73 m2以下の患者のサブセットでは、ラスブリカーゼによる治療により、術後の急性腎障害の発生率が統計的に有意に減少した（0%対75%、）。 結論
複数の研究により、尿酸は腎機能悪化の原因物質であることが証明されました。 尿酸値の上昇は、腎臓の組織構造の基本的な構造を変化させることが示されており、したがって、急性および慢性腎不全の両方に関与していると考えられている。 尿酸値は腎疾患の進行との直接的な相関が十分に示されているが、疾患のマーカーとして合理的に用いることができるだろうか
疾患マーカーは4つの理由で的外れになる可能性がある。 マーカーが疾患の原因経路にない、疾患の原因経路が複数あり、提案されたマーカーが疾患の病態生理のごく一部しか占めていない、提案された臨床介入により疾患が改善してもマーカーが影響を受けない、臨床介入が疾患とは無関係に影響を与え、マーカーが変化するかしないかもしれない。 このレビューの過程で、我々は、尿酸が実際に内皮機能に影響を与え、腎臓病の悪化に寄与する可能性があることを証明した。 さらに、少なくとも1つの研究では、心血管死亡率の観点から、尿酸がeGFRの代替マーカーとなる可能性があることが示された。 また、いくつかの研究では、尿酸値を下げると腎疾患の進行が抑えられることが示されています。 しかし、高尿酸血症とその高血圧への影響、死亡率への潜在的影響に関するこれまでの研究にもかかわらず、慢性腎臓病の評価と管理のための2012年腎臓病 Improving Global Outcomes診療ガイドラインでは、CKDの進行を遅らせるためにアロプリノールなどの薬剤の使用を推奨するには証拠が不十分であると述べている 。
全体的な課題として、慢性腎臓病患者では、クリアランスが減少すると血清尿酸値が自然に上昇するため、尿酸値上昇の重要性を評価することが困難であることが残されています。 無症候性高尿酸血症の治療に関するエビデンスは不足しているかもしれないが，高尿酸血症は，腎疾患患者が腎機能悪化を起こすリスクを予測するだけでなく，将来的に腎疾患を発症する可能性を示す疾患マーカーとして利用できるかもしれない」
利益相反
著者らは，本論文発表に関して，利益相反がないことを宣言する」