Factors Influencing of Pharmacogenetic Discoveries to Patient Care
Many factors can affect the application of pharmacogenetic discoveries to patient care（薬理遺伝学的発見の患者ケアへの応用に影響を与える要因）。 7236>
検査規制
薬理遺伝学的検査が臨床に導入されるメカニズムには2つあります。 最初の仕組みでは、FDAは体外診断用医薬品（IVD）または検査キットを規制しており、製造業者は検査の実施に必要なすべての成分と説明書を製造、包装、販売する。 表6は、臨床使用のためにFDAによってIVDとして承認された薬理遺伝学的検査の一覧である。
2番目の仕組みは、個々の臨床検査室が検査を開発し、提供するものです。 これらのいわゆる「自家製」検査は、臨床使用可能な1300以上の遺伝子検査の大部分を占めます。 これらの検査はFDAの承認を必要としない。 その代わり、臨床検査室における検査の質は、1988年の臨床検査室改善修正条項（CLIA）の下で規制されている。 メディケア・メディケイド・サービスセンターと疾病管理予防センターの両方が、臨床検査室の品質を保証する責任を負っている。 CLIAのもと、中程度から高度に複雑と分類される検査を行う臨床検査室は、高い検査の質を維持するために、技能試験プログラムに登録することが義務付けられています。 薬理遺伝学的検査を含む遺伝学的検査は中等度から高度に複雑と分類されるが、遺伝学的検査を行う検査室は現在、技能試験プログラムへの登録が要求されていない。 したがって、可能な限り、薬理遺伝学的検査は信頼できる経験豊富な検査施設で実施することが重要である。
検査の利用可能性、費用、及び償還
複数の遺伝子座を短時間で遺伝子解析できる薬理遺伝子検査における技術的向上にもかかわらず、検査の利用可能性は、患者ケアへの薬理遺伝子発見の適用を制限している。 最近の調査では、米国の検査施設のうち、薬理遺伝学的検査を実施しているのはわずか8%であることが判明した。 表7は、臨床使用のための薬理遺伝学的検査を提供している臨床検査施設の一部をリストアップしたものである。 検査の利用可能性が限られていることは、検査結果までの所要時間にも影響する。 社内検査室で行われる薬理遺伝学的検査の結果の納期は、検査自体が通常2〜6時間程度で終了するため、1日以内となることもある。 しかし、薬理遺伝学的検査を外部の研究所で実施しなければならない場合、納期は数日かかることがあります。 この納期の重要性は、検査の目的によって異なります。 ワルファリンのように直ちに投与されるべき薬剤の検査を行う場合、納期は臨床的な意思決定にとって極めて重要である。 一方、検査の目的が将来の使用のための遺伝子型情報を得ることであれば、迅速なターンアラウンドタイムはそれほど重要ではない。
検査の価格は250ドルから500ドルである。 FDAが要求する薬理遺伝学的検査の費用は、一般的にほとんどの保険プランで払い戻されます。 FDAが要求していない検査の費用は、その検査が医学的に必要であると考えられる場合、保険プランによってカバーされる場合があります。 これには通常、検査の臨床的有用性を示す質の高い証拠が必要である。 現在、薬理遺伝学的検査は、その多くが最近導入されたものであるため、臨床的有用性を支持するエビデンスを有するものは少ない。 したがって、ほとんどの保険制度では、大多数の薬理遺伝学的検査が「実験的」であるとみなされている。 このように、質の高い研究結果がなく、保険適用も限られているため、薬理遺伝学的検査の臨床への普及が遅れる可能性がある。 興味深いことに、メディケアの「エビデンス開発を伴う保険」政策は、患者が「実験的」検査に対する「適切な」適応を有する場合、または患者が検査を支持するエビデンスの開発を助けるために登録に参加する場合、薬理遺伝学的検査をカバーすることができる。
検査の解釈
薬理遺伝学的検査結果の解釈は、臨床の現場で薬の投与量に影響を与える検査では特に重要である。 全米臨床生化学アカデミー（NACB）は、そのガイドライン案で、臨床検査室は検査報告書に薬剤の具体的な投与量を示すべきではないと勧告している。 薬理遺伝学的情報がラベルに記載されている医薬品の添付文書には、一般に特定の遺伝子型を持つ患者に対するその医薬品の特定の用法用量は記載されていない。 しかし、アトモキセチンの場合、FDAは、患者の表現型に基づいて開始用量を決定することを推奨しています。 例えば、体重70kg以下のCYP2D6の代謝不良者では、塩酸アトモキセチンの開始用量は1日0.5mg/kgが推奨されています。 一部の専門家は、CYP2C19/ CYP2D6多型検査の使用に関する臨床ガイドラインを提案し、CYP2C19/ CYP2D6遺伝子型に応じた抗うつ薬および抗精神病薬の投与推奨量を示しています。
薬物投与量に影響を与える多くの要因の間の複雑な相互作用を考えると、特定の患者に対する特定の薬物の適切な投与量の決定は、最終的には薬物体内動態および薬力学に影響を与える遺伝的および非遺伝的要因に関する知識が必要となる。 遺伝子型情報を用いて薬剤の投与量を決定する一つの方法は、薬剤の投与量変動の原因となる遺伝的および非遺伝的要因を考慮した投与アルゴリズムを使用することである。 アルゴリズムは有用であるが，臨床医はアルゴリズムを使用する利点と限界を認識しておく必要があり，これはワルファリン投与アルゴリズムについてよく示されている
ワルファリン投与アルゴリズムは，基本的に，個々の患者から得られた遺伝子および非遺伝的変数に基づいて，個人に合わせたワルファリン投与量を予測する線形回帰モデルである。 すべてのワルファリン投与アルゴリズムは少なくとも3つの遺伝子座（CYP2C9*2，CYP2C9*3，VKORC1-1639G/A）からの遺伝子型情報を必要とするが，投与量算出に必要な非遺伝変数（例：年齢，人種，併用薬，喫煙状況，目標INR）はアルゴリズムによって異なっている。 にもかかわらず、予測されるワルファリン投与量はアルゴリズム間で統計的な差はないように思われる。 アルゴリズムのR2値は0.4～0.7であり，ワルファリン投与量の変動の40～70％が回帰モデルで説明できることが示唆された。 非遺伝的変数のみを用いたモデルと比較すると，非遺伝的変数と遺伝的変数の両方を含むモデルはR2値が20～40％高く，ワルファリン投与量の変動に遺伝的変数が大きく寄与していることを示している＜7236＞＜5511＞＜8798＞＜8797＞投与アルゴリズムを用いる際には他の因子も考慮する必要がある。 投与アルゴリズムは，誰が回帰直線から外れ値となるかを予測することはできない。 さらに，ほとんどの投与アルゴリズムは，ワルファリン投与後に投与量を調整する際に有用でない可能性がある。 したがって、個々の患者の遺伝子型データは、ワルファリンが処方される前に入手されるべきである。 最後に、アルゴリズムはINRがいつ治療域に達するかを予測することはできない。 7236>
個人間の投与量変動に影響を与える多くの因子とアルゴリズムのいくつかの限界を考慮すると，薬理遺伝学的発見を用いた投与アルゴリズムは，薬物治療の初期段階における患者の投与量に関する不確実性を減らすためのツールとみなすべきである；その後の投与量は患者の臨床反応に基づいて調整されるべきである
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