HSPは、脊髄内の皮質脊髄路の末端が変性する。 下肢につながる最も長い繊維の末端は、上肢につながる繊維よりもはるかに大きな影響を受ける。
細胞膜輸送の障害、特に高分子と小器官の軸索輸送の障害は、HSPの最も特徴的な遺伝的メカニズムである。 小胞体やエンドソームの膜を形成するスパスチン（SPG4）やアトラースチン-1（SPG3A）など、いくつかのタンパク質がその候補として知られている。
ミトコンドリア機能障害は、HSPを引き起こす第2のプロセスである。 パラプレギン(SPG7)はそのような機能不全の発症の候補である。 これはミトコンドリア内膜に存在するアデノシン三リン酸（ATP）̶依存性のタンパク質分解複合体であるm-AAAプロテアーゼの一部で、タンパク質の質を制御し、リボソームの組み立てを調節している。
HSPのほとんどの症例では、長い軸索の末端の障害が主で、ミエリンの喪失はほとんどなく、ミエリンの異常もないことがある。 しかし、稀にミエリン蛋白遺伝子の変異に関連したX連鎖性HSPが存在する。 この型のHSPの患者は一般にミエリン異常の証拠を示し、これが軸索機能に影響を及ぼすことが知られています。 中枢神経系（CNS）の髄鞘形成に関わる遺伝子は、軸索の安定性に関わる遺伝子よりもHSPに関わる可能性は低いが、これらの遺伝子を考慮しなければならない。
Agostaらの研究は、HSPとして指定されている様々な神経疾患は、共通の神経変性カスケードを共有していると示唆するものであった。 磁気共鳴画像（MRI）により，異なる臨床像の患者において，運動，連合，小脳の白質路と頸髄に，健常対照と同様の病変が存在することが明らかになった。
Genetics
現在、80以上の遺伝子座が同定されています。 常染色体優性の患者を持つ家系と、常染色体劣性および散発的な患者を持つ家系が存在する。 日本におけるHSPの報告で、Kohらは常染色体優性遺伝子の35%、常染色体劣性遺伝子の52%で原因遺伝子が見つからなかったと述べている。
純粋なHSPの多くは常染色体優性であるが、複雑型は常染色体劣性になる傾向がある。 純粋な常染色体優性のHSPに関しては、SPG4、SPG3A、SPG6が家族の70-80%を占めている。
SPG4 HSPは最も一般的な優性遺伝性HSPで、約40%の症例が含まれる。 Hazanらは、SPG4（protein, spastin）と名付けられた新規遺伝子の変異がこの疾患の原因であることを発見した。 SPG4の表現型とスパスチンの機能に関する洞察は、SPG4 HSPにおける軸索変性の仮説、例えば直接的な細胞骨格の不安定性、ミトコンドリアの分布異常、軸索輸送異常の他の結果に関する有益な情報をもたらす可能性があります。
第2の常染色体優性HSP（SPG3A）はバンド14q11-q21への連鎖を示し、症例の約10％を占める。 これもまた純粋なHSPである。 症状は通常、幼児期に始まり、多くの場合、非進行性です。 SPG3Aの遺伝子検査は市販されている。
3番目の常染色体優性遺伝のSPG6では、band 15q11.1に連鎖がある。 症状は10代後半から始まる。 この血族は、他の連鎖を持つ典型的なHSP家系よりも重度の障害を発症する罹患者を多数含んでいる。 発症率は年齢に依存し、高い。 SPG5、SPG7、SPG11は常染色体劣性遺伝するHSPに関与している。 純粋なHSPを持つ家系ではband 8q12-q13への連鎖が示された(SPG5 HSP)。 SPG7 HSPはパラプレジンをコードする遺伝子の変異と関連しており、常染色体劣性遺伝性HSPの約5%を占めている。 このタイプの変異は、純粋なHSPと複雑なHSPの両方の表現型を生み出します。
SPG11 HSPは、薄い脳梁を特徴とし、認知障害と重度の軸索神経症を含む臨床的に特徴的な型である。 Faberらの研究では、SPG11 HSPでは神経細胞の脆弱性が選択的に存在し、白質病変は早熟で広範囲に及び、その後の灰白質変性は限定的だが進行性であることが示された。
X連鎖のHSPは複雑だが稀であり、純粋なHSP症候群と複雑なHSP症候群の境目は曖昧である。 SPG1 HSPはL1細胞接着分子（L1CAM）の遺伝子の変異と関連している；これらの変異は水頭症、痙性、運動失調、精神遅滞、親指の内転を伴う。
SPG2HSPはバンドXq21-q22にあるプロテオ脂質蛋白の遺伝子における重複変異に関連している。 この遺伝子の変異は複雑なX連鎖性HSPや，髄鞘形成不全のPelizaeus-Merzbacher症候群にも関連している。 もう一つの稀なX連鎖型のHSPが報告されている（SPG16との関連）。 また、SPG16と関連するX連鎖型HSPも報告されており、四肢麻痺、運動失語、視力低下、軽度精神遅滞、括約筋障害などがある。
遺伝子型と表現型の相関
X染色体、2p、8q、14q、15q、16qにHSP遺伝子座が特定され、これらの遺伝子座に障害が関連している家族、またこれらの遺伝子座を除くHSP家族において表現型の比較は可能である。
これまでのところ，遺伝的に多様な常染色体優性HSP（2p，14q，15qに関連するもの）は，臨床的にも電気生理学的にも類似しているようである。 この観察から、異なる異常遺伝子産物が共通の生化学的カスケードで相互作用し、同様のパターンの神経細胞変性をもたらす可能性が示唆される。
障害は14qにリンクした血族よりも15qにリンクした血族でより重症化する可能性がある。 14qに連鎖した疾患を持つ近親者の研究では、車椅子を必要とした患者は1人だけであった。 3641>
2pにリンクした常染色体優性遺伝の近縁種は、(1)原型的な思春期または成人発症の進行型、(2)より少ない小児発症の比較的非進行型、を呈している。 これらの血統における患者の症状発現年齢や進行の程度に大きな差があることから、完全な表現型は同一遺伝子の異なる変異や修飾遺伝子の影響によるものであることが示唆された
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