酵母とは

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総論

私たちの多くは、酵母が特にパン作りやワイン作り、醸造に関して非常に役立つ生物であることを知っています。 しかし、酵母とは何なのか、なぜこれほどまでに研究の対象となっているのか。

Introduction to Fungi Credit: Kandis Elliot, Mo Fayyaz, UW-Madison
Yeast are Fungi

Yeast は単細胞微生物で、カビやキノコとともに菌類に分類される。 酵母は進化的に多様であるため、子嚢菌門と担子菌門の2つの門に分類され、あわせて子嚢菌門と呼ばれる亜界を形成している。 出芽酵母は真性酵母とも呼ばれ、子嚢菌門、子嚢目（Saccharomycetales）に分類される。

酵母は単細胞だが、高等生物に似た細胞組織を持つ

酵母は、遺伝情報を保持する核の存在により真核生物と分類される単細胞生物である。 Credit: Wikicommons

酵母は単細胞生物であるが、ヒトを含む高等生物と同様の細胞構成を持っている。 具体的には、遺伝子が核の中に含まれている。 このため、核を持たず原核生物である細菌とは異なり、真核生物に分類されます。

生息環境

酵母は自然界に広く分布し、生息環境も多様です。 植物の葉や花、果実、また土の中などに普通に生息している。 また、酵母は皮膚表面や温血動物の腸管内にも存在し、共生したり寄生したりしています。 一般的な「イースト菌感染症」は、通常、カンジダ・アルビカンスによって引き起こされる。

なぜ酵母を研究するのか

フラスコの中で素早く成長し、そのDNAを簡単に操作することができ、さらに病気を含む人間の基本的な生物学的過程について洞察を与えてくれる生物を想像してみてください。 酵母はその説明にぴったりで、世界中の研究者の研究の焦点となっており、その結果、酵母の研究を記述した科学論文が5万件以上出版されています！

酵母は一般的にブドウに付着しています。 Credit: Wikicommons

酵母が研究の「モデル生物」となり、これほど多くの研究の焦点となっているのは、具体的にどのような特徴があるのでしょうか？ 酵母は単細胞生物であるため研究が容易であるが、ヒトのような高等多細胞生物と同様の細胞組織、すなわち核を持つ真核生物であることは前述のとおりである。 最も重要なことは、酵母と高等真核生物の細胞組織の類似性は、その基本的な細胞プロセスの類似性につながるため、酵母における発見が、ヒトにおける生物学的プロセスの仕組みについて直接または間接的に手がかりを与えることが多いということである。

DNAのボールとスティックのモデル。 Credit: Wikicommons

「モデル生物」としての役割に欠かせない酵母のもう一つの重要な特徴は、比較的簡単に扱えるということです。 酵母は複製が速く、遺伝子操作が容易である。 酵母の倍加時間（細胞が自己複製して分裂するのに必要な時間）は約90分である。 一方、培養しているヒトの細胞は2倍になるのに約24時間必要である。 また、酵母の遺伝学的手法は確立されており、変異体の分離、他の変異体や他の遺伝子との交配、遺伝子の位置の特定が容易に行える。 実際、遺伝子間の遺伝的距離に基づいて構築された遺伝地図は、研究者にゲノムとその組織についての最初の見解を与え、20世紀前半にさかのぼる遺伝子研究の集大成であった。 酵母ゲノムは、ヒトゲノムよりも小さくコンパクトである（1200万塩基対、遺伝子数約6000、これに対して30億塩基対、タンパク質コード遺伝子数約2〜2万5000）。 しかし、ゲノムの比較から、酵母遺伝子の約31%がヒトの遺伝子と非常に類似しており、ヒトの疾患遺伝子の20%は酵母に対応する遺伝子が存在することが分かっている。 また、酵母の細胞は、1組の染色体からなるハプロイドと、2組の染色体からなるディプロイドの2種類が存在する。 ハプロイドは各遺伝子のコピーが1つしかなく、DNA鎖の切断と再結合（組換え）が効率的に行われるため、ハプロイドの特定の遺伝子を欠失させ、細胞への影響、すなわち欠失変異体の「表現型」を観察することは非常に容易である。 一方、2倍体細胞では、遺伝子の片方のコピーを削除し、もう片方のコピーに微妙な変化を与えることで、必須遺伝子（成長や生存に必要な遺伝子）の研究が可能になるのです。 最後に、ゲノム配列から得られる情報をもとに、分子試薬やゲノムワイドなコレクションなどの広範なツールキットが構築され、研究者は生物学的問題を研究するための強力な手段を手に入れることができるようになった。 酵母の遺伝子がヒトの遺伝子とDNA配列が似ていることが分かっている場合、酵母の研究はヒトにおける関連遺伝子の役割について強力な手がかりを与えてくれるでしょう。 3386>

Yeast Life and Cell Cycles

出芽酵母のライフサイクル。 Credit: Wikicommons

酵母は通常、出芽によって無性に成長する。 親細胞（母細胞）に娘細胞となる小さな芽が形成され、成長を続けるうちに大きくなる。 娘細胞が成長すると、母細胞はDNAを複製し、分離する。 核は分裂し、娘細胞の中に移動する。 芽が核を持ち、一定の大きさになると、母細胞から分離する。 細胞内で起こる、複製と分裂に至る一連の出来事を、細胞周期と呼ぶ。 細胞周期は4つの段階（G1、S、G2、M）からなり、大型の真核生物の細胞周期と同様に制御されている。 酵母は、糖、窒素、リン酸などの十分な栄養分が存在する限り、無性に細胞分裂を続ける。

シュムーズに分裂する酵母の細胞。 Credit: Wikicommons

酵母細胞は有性生殖もできる。 酵母細胞はa細胞とα細胞という2種類の交尾型として存在する。 研究室内で正反対の交配型の細胞を混ぜたり、自然界でランダムに接触させると、交配（コンジュゲート）することができる。 結合する前に、細胞はシュムーイングと呼ばれるプロセスで形を変える。 シュムー」という言葉は、40年代後半にアル・キャップが「リル・アブナー」という漫画に登場させた同名の架空のキャラクターと形が似ていることから生まれた造語である。 結合の際には、まずハプロイド細胞が融合し、次に核が融合して、各染色体のコピーを2つ持つ2倍体の細胞が形成される。 一旦形成された二倍体細胞は、ハプロイドと同様に出芽によって無性生殖を行うことができる。 しかし、2倍体細胞が栄養不足になると、胞子形成が起こる。 胞子形成の際、2倍体細胞は減数分裂を行い、染色体の数を2本から1本に減らすという特殊な細胞分裂を行う。 減数分裂でできた2倍体の核は、4つの胞子にまとめられ、細胞壁が変化し、環境ストレスに非常に強い構造になっている。 この胞子は、栄養状態が改善されるなど条件が整うまで長期間生存することができ、そこで発芽して無性生殖を行うことができるのである。 これらの出芽、接合、胞子形成の異なる状態を合わせて、酵母のライフサイクルを構成している。

発酵中に発生するCO2気泡。 Credit: Wikicommons

酵母の増殖と代謝

酵母細胞は、グルコースのような豊富な炭素源で増殖する場合、発酵によって増殖することを好む。 発酵中、グルコースは二酸化炭素とエタノールに変換される。 一般に、発酵は酸素のないところで起こるので、本来は嫌気性である。 しかし、酵母は酸素のある環境でも発酵を好み、このことを発見した生物学者の名前をとって「クラブツリー効果」と呼ばれる。 パンやビール、ワインなどのアルコール飲料の製造には、このような生育様式が利用されている。 出芽酵母は発酵による増殖を好むが、栄養素が不足すると細胞呼吸による増殖も可能になる。 3386>

歴史的発見

古代エジプトのビール製造の木製模型。 Credit: Wikicommons

酵母は1000年以上も前から産業用微生物として利用されてきた。 古代エジプトでは、酵母の発酵を利用してパンの澱みを作っていた。 砥石、焼成室、4000年前のパン屋の図面などの証拠があります。 考古学的な発掘では、7000年前のワインの残骸が入った壷が発見されている。

酵母は、1680年にアントニ・ファン・レーウェンフックが高品質のレンズを使って初めて視覚化しました。 しかし彼は、この球体は発酵中の酵母細胞ではなく、醸造に使われる液体エキスである麦汁を作るための穀物のでんぷん質の粒子であると考えていた。 1789年、フランスの化学者アントワーヌ・ラヴォアジエは、サトウキビからアルコールを生産するために必要な基本的な化学反応の理解に貢献した。 彼は、酵母ペーストを加えた後の出発物質と生成物（エタノールと二酸化炭素）の割合を推定し、糖の3分の2がアルコールに、3分の1が二酸化炭素になる2つの化学経路が使われていると結論づけたのである。 しかし、当時は、酵母は反応の全過程で必要とされるのではなく、単に反応を開始させるために存在すると考えられていた。

4個の胞子からなる四分子集合体を含むS. cerevisiaeの飛走嚢。 Credit: Wikicommons

1815年、フランスの化学者Joseph-Louis Gay-Lussacは、ぶどうジュースを未発酵の状態で維持する方法を開発し、未発酵の麦汁を変換するには「発酵」（酵母を含む）の導入が必要だと発見、アルコール発酵における酵母の重要性を実証した。 1835年、シャルル・カニャール・ド・ラ・トゥールは、より強力な顕微鏡を用いて、酵母が単細胞であり、出芽によって増殖することを示した。 1850年代には、ルイ・パスツールが、発酵飲料は酵母によるグルコースからエタノールへの変換によって生じることを発見し、発酵を「空気のない呼吸」と定義した。 1800年代末には、エドワード・ブフナーが酵母の細胞を粉砕して得た無細胞抽出液を用いて、発酵を促進または触媒する酵素の集合体であるザイマーゼを検出し、この業績により1907年にノーベル賞を受賞しました。 彼は、酵母がハプロイドとディプロイドを交互に繰り返すこと、また、ハプロイドをディプロイドに変えるには2つの株が必要であることから、酵母が異種接合体であることを発見した（コンジュゲーション）。 彼は同僚のオットー・ラウストセンと共に、酵母をマイクロマニピュレーションする技術を開発し、遺伝学的な調査を可能にした。 この技術は「四分子解析」と呼ばれ、細い針と顕微鏡を使って、二倍体の胞子形成の結果生じた4つの胞子産物（四分子）を含むホヤと呼ばれる構造を分離するのに使われる。 ホヤを分離した後、四分子内の胞子をバラバラにし、コロニーに成長させ、遺伝子解析を行う。 この先駆的な研究により、彼は「酵母遺伝学の父」と呼ばれるようになった。 この研究の一部は、カール・リンデグレンによってさらに解明された。彼は出芽酵母の交配型システムを解明し、マットa細胞とマットα細胞の存在を示し、これらの交配型の細胞間の大量交配を行う方法を考案し、この知識を糖利用の遺伝学研究に利用したのだ。 これらの研究者の中には、これらの研究の中で得られた重要な発見により、ノーベル賞を受賞した者もいる。 細胞周期を制御する遺伝子の発見でLeland Hartwell博士（2001年）、遺伝子のDNA配列がメッセンジャーRNA（mRNA）にコピーされる過程である遺伝子発現の第一段階に関する研究でRoger Kornberg博士（2006年）、出芽酵母を用いた研究でDeutsche Foster博士（2007年）、Steutsche Foster博士（2008年）、Steutsche Foster博士（2009年）、Deutsche Foster博士（2009年）、Dr.Steutsche Foster（2009年）。 Elizabeth Blackburn, Carol Greider and Jack Szostak (2009)は、細胞が染色体末端やテロメアの分解を防ぐための遺伝子や手段を発見・解明し、Randy Schekman, James Rothman and Thomas Südhof (2013) は、小胞輸送を制御する機構に関する研究を行っています。 3386>

Commercial Applications

酵母は、ビールやパンを作るために使われる。 Credit: Wikicommons

酵母は長い間、アルコール飲料やパン、そして多種多様な工業製品の生産に適した生物であると考えられてきた。 これは、遺伝子技術を用いて酵母の代謝を操作することが容易であること、高い細胞収量（バイオマス）にまで成長させることができる速度、このバイオマスを製品から分離することが容易であること、および一般に安全と認められている（GRAS）知識に基づいています。

出芽酵母S.セレビシエなどの酵母は、古くから米、小麦、大麦、トウモロコシなどの糖分を発酵させて、ビールやワインなどのアルコール飲料を製造するために利用されてきた。 醸造用酵母には大きく分けて上面発酵のエール酵母と下面発酵のラガー酵母の2種類が存在する。 上面発酵酵母は、S. cerevisiaeは発酵中に表面に出てきて、エール、ポーター、スタウト、小麦のビールを醸造するのに使用される。 一方、S. pastorianus、（旧名S. carlsbergensis）は下面発酵酵母で、ラガービールの製造に使用される。 ラガー酵母は低温で最もよく生育する。 その結果、成長が遅く、表面の泡立ちが少ないため、通常、発酵槽の底に沈むことになります。 ピルスナー、メルツェン、ボック、アメリカンモルトリカーは、すべてラガービールのスタイルです。 3386>

酵母は、ブドウ果汁（マスト）の糖をエタノールに発酵させることでワインを生産する。 ワイン発酵は、ブドウ園に存在する天然酵母によって開始することができるが、多くのワイナリーは、発酵を支配し制御するために純粋な酵母培養物を加えることを選択する。 シャンパンやスパークリングワインの泡は、通常、瓶内での二次発酵により発生し、二酸化炭素を閉じ込めます。 ワイン生産で発生する二酸化炭素は、副産物として放出されます。 酵母細胞1個は、1時間当たりおよそ自重のブドウ糖を発酵させることができる。 最適な条件下では、S. cerevisiaeは体積比で最大18％のエタノールを生産できるが、通常は15～16％である。 3386>

酵母はナッツやチーズのような風味があり、チーズの代用品として理想的である。 Credit: Wikicommons

Saccharomyces cerevisiae（パン酵母）は、古くからパン作りに使用される膨張剤であった。 パン酵母は生地に含まれる糖分を発酵させ、二酸化炭素とエタノールを生成する。 この二酸化炭素が生地中の小さな気泡に閉じ込められることで、生地が盛り上がるのである。 サワードウは例外的にパン酵母を使わず、野生酵母とバクテリアの組み合わせで作られる。 グルテンを強化するために酵母「キャンディダ・ミレリ」を、麦芽糖を発酵させるために酸生成菌「ラクトバチルス・サンフランシスケンシス」を使用するのである。

これらの伝統的な用途に加え、酵母は多くの商業的用途にも使用されてきた。 菜食主義者はチーズの代用品としてイーストをよく使うし、ポップコーンなどの製品のトッピングとしてもよく使われる。 石油化学産業では、エタノールなどのバイオ燃料や、ディーゼルやジェット燃料の前駆体であるファルネッセンを生産するために利用されている。 また、潤滑油や洗剤の生産にも利用されています。 酵母は食品産業において、着色料、酸化防止剤、香味料などの食品添加物の生産に使用されています。 抗寄生虫剤、抗がん剤、インスリンなどのバイオ医薬品、ワクチン、栄養補助食品を含む医薬品の製造にもよく使用されます。 酵母は、一般的に工業用酵素や化学物質の生産に使用されています。 環境バイオレメディエーションの分野では、鉱業廃棄物から金属を除去するために酵母が利用されています。

ヒトの病気や研究への応用

酵母のHTPアレイのピン留めロボット Credit: Wikicommons

酵母の遺伝子とそのヒトとの類似性が高く、基礎細胞生物が保存されているという理由で、酵母はヒト疾患遺伝子研究のモデル系として人気がある。 ヒトと酵母の遺伝子が結びつけば、ヒトの遺伝子についてより深く知ることができるため、いくつかのアプローチが用いられてきた。 その一つは、ヒトの疾患関連遺伝子が発見された後、その配列を酵母ゲノム中の全遺伝子の配列と比較し、最も類似した酵母遺伝子を特定するアプローチである。 その遺伝子が機能的に関連しているかどうかを調べるために、ヒトの遺伝子を、酵母遺伝子を突然変異で不活性化した酵母の染色体に発現させる。 これにより、ヒト遺伝子が酵母遺伝子の欠損に伴う生存能力、成長、あるいはより特異的な欠損を救済できるかどうかを決定する。この方法は、機能的相補性と呼ばれる。 酵母遺伝子が関与する経路や過程が保存されていれば、関連する酵母遺伝子について既に知られていることに基づいて、ヒト遺伝子の機能について多くを知ることができる。 機能相補性が確立されれば、研究者はこのシステムを利用して、関連するヒト遺伝子産物の機能をさらに特徴づけることができる。 ハイスループット（HTP）技術を利用して、一度に数千のヒト遺伝子をランダムにスクリーニングし、相補性活性を持つ遺伝子や遺伝子を同定する、あまり方向性のないアプローチである。 このようなアプローチは、保存された細胞周期制御因子（CDC2）、癌に関与する遺伝子、および神経変性疾患に関与する遺伝子を同定するために成功裏に使用されている。 たとえば、アルツハイマー病やパーキンソン病などの一部の神経変性疾患は、タンパク質のミスフォールディングによってアミロイドと呼ばれるタンパク質凝集体が蓄積し、これが神経細胞に対して毒性を発揮することで起こります。 プリオンと呼ばれる、アミロイド形成能が類似したミスフォールディング酵母タンパク質の研究は、研究者にこれらの神経変性疾患に対する洞察を与えている。 また、疾患関連遺伝子の酵母での発現が上昇することで、表現型が生じることもある。 例えば、パーキンソン病に関連する遺伝子であるαシヌクレインは、十分に高いレベルで発現させると毒性を発揮する。 このような株は、シヌクレイン誘発毒性を抑制または増強する酵母遺伝子や小分子のスクリーニングに使用でき、しばしば関連する細胞経路に関する手がかりを得ることができる。 筋萎縮性側索硬化症（ALS）またはルー・ゲーリッグ病の患者は、多くの場合、RNA結合タンパク質のいくつかに変異があり、RNA代謝を阻害する凝集体を形成しやすくなっている。 酵母スクリーニングにより、同様の性質（毒性凝集体の形成）を持つ酵母遺伝子を多数同定することに成功し、研究者に新たな研究候補遺伝子を提供することになった。 3386>

薬剤の標的や様々な薬剤の作用機序の同定を目的とした研究において、酵母は最適な生物となりつつあります。 ケモゲノミクスあるいはケミカルゲノミクスとは、化学物質とゲノミクスを組み合わせて創薬ターゲットを探り、新規薬剤を同定する可能性のあるスクリーニングを指す。 このケミカルゲノミクス研究には、主に2つのアプローチが用いられている。 一つは、2つの同一遺伝子のコピーのうち1つを欠失させ、特定の遺伝子産物のレベルを低下させた2倍体株をゲノム規模で構築するものである。 標的遺伝子や標的経路に関与する遺伝子は、化合物に対してより感受性が高くなり、この種のスクリーニングで優先的に同定される。 第二の方法は、非必須遺伝子を系統的に削除し、そのコレクションを薬剤でスクリーニングし、薬剤の標的経路を緩衝する遺伝子を探すものである。 この方法では、化合物存在下での生育に必要な遺伝子を同定することが期待される。 さらに、過剰発現スクリーニングを用いたアプローチにより、薬剤標的候補を含む薬剤耐性に関与する遺伝子の同定が行われている。 ある遺伝子を欠失させた酵母細胞と、特定の薬剤で処理した野生型酵母細胞の発現プロファイルを比較することも、薬剤が細胞内でどのように作用するかについて研究者に何かを伝える可能性のある遺伝子を特定する効果的な方法です。 酵母の研究は、研究者がこのモデルシステムを用いて基礎となる生物学についてより多くを学ぶのを助け、または薬物標的や薬物の作用モードを同定するのを助けます。

  • MIPS Comprehensive Yeast Genome Database (CYPD) は、モデル真核生物である出芽酵母 Saccharomyces cerevisiae の分子構造および機能ネットワークの情報を提供しています。
  • Candida Genome Database (CGD) は、キャンディダ・アルビカンスのゲノム配列データと遺伝子およびタンパク質情報を提供しています。
  • PomBase, 分裂酵母Schizosaccharomyces pombeの総合データベース。構造・機能アノテーション、文献キュレーション、大規模データセットへのアクセスを提供。
  • Fungal genome resources at NCBI, NCBI (National Center for Biotechnology Information) の菌類ゲノムのガイドです。
  • 一般的な酵母情報から核酸、ゲノム、タンパク質、発現データ、局在、表現型などに関する酵母関連リソースの広範なリスト

Suggested Reading

Books
  • YeastBook.JP.JP.JP.JP.JP.JP、YeastBook.JP.JP. (2011）酵母Saccharomyces cerevisiaeの分子生物学、細胞生物学、遺伝学に関する知識の現状を紹介した包括的なレビュー集、Genetics
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  • Landmark Papers in Yeast Biology.の項参照。 (2006), Edited by Patrick Linder, David Shore, and Michael N. Hall, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York.
  • Methods in Yeast Genetics.日本における酵母の遺伝学的研究。 A Cold Spring Harbor Laboratory Course Manual. (2005) David C. Amberg, Daniel J. Burke, and Jeffrey N. Strathern. 3534>
  • The Early Days of Yeast Genetics(酵母遺伝学の初期)。 (1993)マイケル・N・ホール、パトリック・リンダー編。 また、このような場合にも、「震災の影響」を考慮する必要があります。 ゲノムダイナミクス、タンパク質合成、エネルギー学。 (1991) James R. Broach, John R. Pringle, Elizabeth W. Jones 編. また、このような研究活動を通じて、「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」「生物多様性の保全」に取り組んでいます。 遺伝子発現。 (1992) Elizabeth W. Jones, John R. Pringle and James R. Broach 編. 3534>
  • Volume III: The Molecular and Cellular Biology of the Yeast Saccharomyces cerevisiae（酵母の分子生物学と細胞生物学）: 細胞周期と細胞生物学。 (1997) John R. Pringle, James R. Broach, Elizabeth W. Jones 編。 Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York.
  • Yeast: A Practical Approach. (1988) edited by I. Campbell and , and John H. Duffus, IRL Press, Ithaca, New York.
Journal Articles
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