感染症にかかると、あなたの免疫システムは、根本的な細菌やウイルスを標的とする炎症細胞の流入で対応します。 これらの免疫細胞は、血液から感染した組織へと移動し、炎症性タンパク質のカクテルを放出して、感染性の脅威を排除するのに役立ちます。 これにより、免疫細胞の流入がさらに加速される。 感染症が治まると、反応は冷静になり、免疫細胞の侵入は徐々に弱まり、血管のバリアーが完全な状態に回復する。
しかし、感染症が重症化して免疫反応を圧倒してしまったり、血管のバリアを回復できなかったりすると、体液が血管から移動して組織に流れ込むようになります。 この「漏れ」が、肺炎を急性呼吸窮迫症候群に変化させるのである。 ARDSは、私の推定では、世界中で毎年何十万人もの人が罹患しています。 米国では毎年約19万人がARDSを発症し、その死亡率は40％にものぼります。 急性呼吸窮迫症候群やエボラウイルス感染症など、生命を脅かす病気に苦しむ患者の血管の漏れを治す新しい治療法は、多くの命を救う可能性を秘めています。
ARDSとは
重症の肺炎になると、肺の血管が大量に漏れて液体が溜まり、酸素と二酸化炭素を交換する細胞を覆ってしまう合併症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こすことがあります。 患者は通常、生存のために酸素を強制的に肺に送り込むための機械的人工呼吸器を必要とします。
肺炎はARDSの最も一般的な原因の1つですが、肺血管の大量の漏出を引き起こすほど重症の全身感染と炎症は、この症候群を引き起こすことがあります。
ARDS治療の人々にとって、人工呼吸器と基礎となる感染症の治療以外の選択肢は限られています。 そして、この漏出を治療するために免疫系を抑制すると、患者が感染症にかかりやすくなります。
新しい治療の選択肢
しかし、血管の漏出を特にターゲットにしたらどうでしょうか。 私たちの研究では、肺の血管を覆っている内皮細胞に、酸素に敏感な経路があることを突き止めました。 血管のバリアの漏れや締まりは、これらの細胞間の接合部の存在に依存している。 この接合部が適切に機能するためには、2つの特定のタンパク質が必要である。 一つはVE-カドヘリンと呼ばれるもので、接合部の重要な構成要素である。 もう一つはVE-PTPと呼ばれ、VE-カドヘリンが隣接する細胞との接合部を形成できるよう、細胞表面にとどまるようにする働きをする。
内皮細胞が炎症を起こすと、これらの結合が破壊され、血管が漏れるようになる。 このため、細胞は低酸素ストレスに反応して通常動員される低酸素誘導因子（HIF）を介した経路を活性化するよう促される。 心臓では、心臓発作や長期間にわたる心臓血管の狭窄の際にHIF経路が活性化され、心臓細胞の生存率を向上させ、新しい血管の成長を開始させる。
私たちは、HIFの一種（HIF2αと呼ばれる）が肺血管細胞で保護的であることを発見しました。 それが活性化されると、肺細胞間の接合部を支えるタンパク質のレベルが上がり、血管のバリアが強化されました。 しかし、多くの患者では、この活性化はARDSを防ぐのに十分な時間内に始まらないかもしれない。
良い知らせは、肺液が蓄積する前、そして低酸素レベルが始まる前に、この因子を活性化できることです。 薬物を用いて、通常の酸素条件下でHIF2αを活性化し、細胞を「騙して」保護的な低酸素反応を開始させ、血管バリアを引き締めたのです。 HIF2α活性化薬を投与したマウスは、細菌毒素やARDSの原因となる細菌にさらされたとき、生存率が大幅に向上した。
同様の薬剤はすでに小規模な臨床試験で、貧血患者の赤血球の生産を増加させるために使用されている。 このことは、HIF2αを活性化することは、おそらく人間にとって安全であり、実際にARDSにおける実行可能な戦略となる可能性があることを意味している。 しかし、HIF2αを活性化する薬剤の有効性と安全性は、適切なプラセボ対照群を用いてヒトで検証されなければならない。
エボラ出血熱を治療できるか
エボラ出血熱は出血性ウイルスであり、血管のバリアの破壊を誘発することも知られています。 実際、この病気を致命的なものにしているのは、この血管の漏れなのです。 血管から組織内へ液体や血液が漏れ出すため、血管内の液体や血液の濃度が危機的に低くなり、血圧の低下、ひいてはショック症状を引き起こすのである。 このほどドイツの研究者グループが、シエラレオネでエボラに感染しドイツに空輸された38歳の医師に、血管漏出治療用に開発された実験薬（ペプチド）を使用したことを報告しました。 研究者は同薬剤の同情的使用免除を受け、患者は回復した。
これは1件の報告に過ぎず、実験的な血管漏出治療がなければ、この患者が同じように回復したかどうかは分かりませんが、エボラ出血熱患者の血管漏出を治療する薬剤の潜在的役割を浮き彫りにしています。