もし本当に体内時計を戻せるとしたらどうでしょう？ 場合によっては、それは本当に良いことかもしれません。 例えば、鎌状赤血球病です。
通常、私たちの体内では、鎌状赤血球の変異の影響を受けやすい成人ヘモグロビンと、発育期と出生後の短期間に多く作られる胎児ヘモグロビンの2種類のヘモグロビンを作ることができます。 胎児ヘモグロビンは鎌状赤血球の突然変異の影響を受けず、十分な量が生産されれば、変異した成体ヘモグロビンを補うことができます。 鎌状赤血球の突然変異を持ちながら、血流中に高レベルの胎児ヘモグロビンを自然に保有するまれな人々は、ほとんど、あるいは非常に軽い症状を持つ傾向があります。 オーキンは、鎌状赤血球症やβサラセミアなどの関連する血液疾患について30年間研究してきました。 2008年、鎌状赤血球症患者のゲノムワイド関連研究により、BCL11Aと呼ばれる転写因子の遺伝子が注目されたのである。 翌年、Orkin教授らは、BCL11Aが胎児から成体へのスイッチの役割を果たすことを明らかにし、遺伝子的にノックアウトすることにより、in vitroでヒト赤血球前駆体の胎児ヘモグロビンを活性化し、変異した成体ヘモグロビンを不活化できることを示した
Orkin教授のチームは、最近次のステップに踏み切った。 この遺伝子をオフにすることで、2つの異なるマウスモデルで鎌状赤血球症を修正することができたのです。 これらのマウスの赤血球の85％は胎児ヘモグロビンを持っており、その細胞内に含まれるヘモグロビンの平均30％は胎児型であった-病気を逆転させるのに必要な量をはるかに超えていたのだ。 さらに、このマウスは鎌状赤血球の臨床的特徴を全く示さず、赤血球の見た目も正常で、鎌状赤血球の兆候はありませんでした。
「この結果によって、我々は、臨床的に不活性化または沈黙させる方法を開発することができれば、鎌状赤血球患者にとって非常に有益となる標的があることがわかりました」とオーキン氏は言います。 「また、BCL11A を妨害する化合物を特定するために、化学物質のライブラリに対してこのタンパク質をスクリーニングしており、遺伝子治療の標的としても有望であると考えています」
BCL11Aは、βサラセミアなどの他の血液疾患でも役割を担っている可能性があります。 鎌状赤血球症とは異なるものの、これも遺伝性のヘモグロビン欠陥から生じるものです。 917>
Orkin と、彼の研究室の臨床研究員である Vijay Sankaran は、最近、珍しい型のβサラセミアを持つ 3 家系の研究を発表しました。 3家族ともβサラセミアの臨床的特徴を有していたが、胎児ヘモグロビンのレベルが異常に高かった。 Sankaranはヘモグロビン遺伝子とその近傍を分析し、この3家族は成人ヘモグロビンの構成鎖のうち2本の遺伝子の間のDNAが欠損していることを発見しました。
その結合部位が失われたことにより、転写因子は、胎児ヘモグロビンを抑制するという通常の仕事を遂行できなくなりました。 「遺伝子地図と臨床的特徴のマッチングが、ヘモグロビンをどのように制御しているか、そしてそれがサラセミアのような人間の病気とどのように関係しているかについて、いかに多くのことを教えてくれるかを示す機会を与えてくれました」
とSankaran氏は述べています。