低アルドステロン症や低副腎症は、ENaCチャネルの障害による腎のナトリウム喪失、および腎のアンモニア生成障害や塩化物分泌低下により、代謝性アシドーシスを引き起こす。
4型腎尿細管性アシドーシスは、どの段階でもアルドステロンの作用が中断されることと、ナトリウム・カリウムおよび塩化物吸収の機能を制御する調節タンパク質の変異（一連のまれなメンデル性疾患として現れる）によって生じ得る存在である。
The influence of aldosterone on renal handling of sodium chloride and potassium
遠位尿細管にはチアジド感受性ナトリウム・クロライド共輸送体があり、これは実際にはアルドステロン活性化タンパク質である。 これは、ナトリウムと塩化物の両方を内腔から輸送する上で主要な役割を果たす。その作用は、強いイオン差の点では中立である（陰イオンと陽イオンの両方が体液に戻るため）
ナトリウム処理におけるもう一つのよく知られた主役は、アルドステロン反応性上皮ナトリウムチャネル（ENaC）である。
内腔からナトリウムが抽出されると、ROMKチャネルによって内腔にカリウムが排泄され、陽イオンの一対一の交換が行われることになる。
4型尿細管性アシドーシスのメカニズム
この異質な疾患群における高カリウム血症と代謝性アシドーシスのメカニズムには、いくつかのものがある。 発症の主要な役割は、腎アンモニア排泄の低下と、その結果生じる傍細胞性塩化物再吸収の増加によって果たされる。
腎アンモニアクリアランスの障害における高カリウム血症の役割
古典文献では、高カリウム血症によって腎アンモニア生成がどのように障害され、それがH+排泄をいかに低下させているかについて多く言及されている。 もちろん、H+とNH3排泄の関連性はほとんどない。結局のところ、淡水はH+イオンのほぼ無限の供給源である。 NH4+を排泄することの要点は、塩化物とともに排泄する弱い陽イオンがあることで、ナトリウムとカリウムを無駄にしないことである
さて、腎臓のアンモニア生成の障害は、塩化物排泄への影響という観点から見ることができる。 尿中アンモニアが少ないと、結果として塩化物が滞留し、強イオン差が減少する。 このアンモニア生成速度の低下は、高カリウム血症に起因するとされている。 このことは、少なくともラットでは実証されている。 主要な欠陥は、髄質のアンモニウムを間質液に濃縮する能力が損なわれていることに起因すると思われる。 近位尿細管で排泄されたアンモニウムは、腎髄質にアンモニアを濃縮する向流増殖機構の一部として、太い上行肢に再吸収されることを思い出してください。 高濃度アンモニアは、その後、髄質の集合管に排泄される。 高カリウム血症は、太い上行肢でのアンモニウムの再吸収を妨げることで、アンモニア濃縮のメカニズムを阻害することが明らかになっています。 アンモニウムの再吸収の仕事は、有名なフルセミド関連のNa+/K+/2Cl-コトランスポーターに属し、カリウムとアンモニアがその役割を競っています。
つまり、アンモニアの再吸収が減少すると、アンモニア濃度が低下し、遠位尿細管内腔のアンモニア濃度が減少するのです。 これは塩化物を透過する最後のギャップ結合である（皮質集合管のギャップ結合は塩化物を含むあらゆるものに対してかなり堅く閉ざされていることが知られている）。 ここでアンモニア濃度が低下すると、塩化物濃度が低下する。 アンモニウムの排泄なしに塩化物の排泄はありません。
さらに下流の皮質集合管では、塩化物の傍細胞性輸送が不可能になっています。 正常な状態では、ENaCチャネルの作用により、ここでナトリウムが再吸収されることになる。 同様に、ROMKカリウムチャネルはカリウムを内腔に排泄するでしょう。
さて、アルドステロン受容体が活性化されていない場合、何が起こるかを考えてみましょう。 尿細管内腔からのナトリウムの抽出が大幅に減少し、駆動電位差がなくなるので、カリウムの分泌が大幅に減少するでしょう。
最後に、皮質集合管の内腔に存在する塩化物は、塩化物-炭酸水素kAE1交換体の活性にさらされ、塩化物の保持をさらに増やすことができます（1型（遠位）尿細管性アシドーシスの病因におけるその役割と同様の方法で）。
このように、4型尿細管性アシドーシスとは、複数のメカニズムが共謀して、アンモニウムの排泄を妨げることにより、腎臓の塩化物排泄能力を低下させる状態であると要約できる。
4型尿細管性アシドーシスの原因
これらは膨大である。 この紛らわしい図を見てください。
合成阻害によるレニン分泌不全
- 糖尿病および糖尿病性腎症 – プロレニンからレニンへの変換の減少により
- NSAIDsによるレニン分泌減少（何らかのプロスタグランジン-レニンに変換）
- NSAIDSによるレニン減少により、レニン分泌の減少が起こる。レニン分泌不全
横紋筋細胞の破壊によるレニン分泌不全
- 糸球体腎炎
- NSAID関連間質性腎炎
- 糖尿病性腎症
一つはレニン分泌不全が考えられる。 アルドステロンの分泌を低下させる。. レニンは糸球体外側の細胞から分泌されることから、糸球体に何らかの致命的な障害が起こると、レニンの分泌が低下することが推測される。 急性糸球体腎炎やNSAIDによる間質性腎炎のように急性に起こる場合もあれば、糖尿病性腎症のように慢性に起こる場合もあります。
ACE阻害剤とアンジオテンシン2受容体拮抗剤
これらの心不全治療薬は、おそらく認識されていない4型RTAの大部分に関与していると思われます。 これは外来患者の10％程度に見られるが、問題になるには何らかの危険因子が必要なようである。 奇妙なことに、ヘパリンはアンジオテンシン2受容体、特にアルドステロンを分泌する糸球体座の受容体をブロックすることができる。 ヘパリンを長期間使用すると、糸球体座が実際に萎縮することがあるようです。
アルドステロン分泌の低下
- 原発性低アルドステロン症または原発性副腎不全
- 二次性低アルドステロン症（外因性ステロイドによる抑制による）
- NSAIDs
- 重症（危機が進行しているので） NSAIDsACTHの過剰分泌により、副腎は合成機能をコルチゾールの生産に振り向ける。 アルドステロンを忘れてしまう）
アルドステロン受容体の機能不全
- カルシニューリン阻害剤、例えば. tacrolimus and cyclosporine
- Spironolactone and eplrenone
ENaC sodim channel blockade
- Amiloride, triamterene
- Trimethoprim
4型尿細管性アシドーシスの管理
多くの原因があるが、これは非常に単純なことである。
患者が、止めることが可能な薬物に酔っている場合、その薬物を止めるのに、ほとんど知的エネルギーを費やすことはない。 しかし、薬物を中止できない場合、あるいは薬物以外の原因がある場合は、フルドロコルチゾンなどの合成鉱質コルチコイドで患者のアルドステロン貯蔵量を補充することができる
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