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です。
Aflibercept は、血管内皮増殖因子A（VEGF-A）、VEGF-B、胎盤増殖因子（PIGF）を体内のネイティブ受容体よりも親和的に結合する水溶性デコイ受容体であり、血管内皮の増殖因子A（VEGF-A）、血管内皮の増殖因子（PIGF）、胎盤の成長因子（PIGF）を結合します。 VEGFは本来の受容体に結合せず、アフリベルセプトと誤って結合するため、デコイ受容体と呼ばれています。
VEGF-A は、全身および眼の血管新生を促進する生化学的シグナルタンパク質であります。 アフリベルセプトは、VEGF-Aの本来の受容体の活性化を低下させることで、その後の新しい血管の成長を抑制します。
VEGFは、血小板由来増殖因子（PDGF）ファミリーの一員です。 VEGF遺伝子ファミリーは、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤成長因子（PlGF）からなり、染色体6p12に位置している。 VEGFとその受容体が結合することにより、内皮細胞の増殖や新生血管の伸長をもたらし、血管新生に重要な役割を果たす。 新生血管の成長・発達は、極めて複雑かつ協調的なプロセスであり、受容体の活性化のカスケードが必要である。 このカスケードにおいて、VEGFは生理的な血管新生における最初の重要な律速段階を担っている。 血管新生におけるVEGFの重要な役割は、単一のVEGF対立遺伝子の欠損が血管新生に欠陥をもたらすという事実からも見て取ることができる。
VEGF-Aアイソフォームは9種類存在する。 VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 および VEGF206 である。 眼球に最も多く存在するアイソフォームはVEGF165である。 VEGF165 はヘパリン結合性の45kDa の分泌型糖タンパク質であり、かなりの部分が細胞表面に結合している。 VEGFは、VEGFR-1 (Flt-1) およびVEGFR-2 (KDR) 内皮細胞受容体と結合することにより内皮細胞を活性化し、細胞内のシグナル伝達カスケードを活性化する。 VEGF-2は、血管新生におけるVEGFのシグナル伝達に主に関与していると考えられています。
VEGF-Aの値は、血管新生型加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病黄斑浮腫および網膜静脈閉塞症の患者の硝子体で上昇することが確認されています。 AMDの脈絡膜新生血管は、脂質代謝副産物の蓄積、酸化ストレス、絨毛膜の血流低下、ブルッフ膜の変化など、いくつかの事象によって誘発される可能性があります。 低酸素症はVEGF遺伝子の転写を誘導することが示されている。 代謝異常に対する反応として、網膜色素上皮（RPE）と網膜組織は様々な因子、特にVEGFを産生し、CNVの増殖を誘発する。 VEGFは内皮細胞前駆体の化学吸引因子であり、マウスモデルでCNVを引き起こすことが示されている。 また、VEGFは内皮細胞のアポトーシスを阻害する。 さらに、VEGFは内皮細胞によるメタロプロテアーゼの産生を促進し、組織の分解を引き起こし、新しい血管の侵入を容易にします。 VEGFは血管透過性の強力なアゴニストであり、血管漏出や黄斑浮腫の原因となる。 胎盤成長因子（PIGF）は、VEGFと相乗的に働き、血管の炎症と白血球の浸潤に寄与していると考えられる。 VEGFは、微小血管内皮に柵状突起を形成することにより、血管透過性の亢進を引き起こすと考えられている。 さらに、VEGFはマウスで白血球のICAM-1への接着を亢進させ、血管透過性と毛細血管の非灌流を促進することが示されている。 このことから、VEGF活性の抑制は、特に糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症における黄斑浮腫の治療や毛細血管非透過の進行予防に中心的な役割を果たすと考えられます。
作用機序・特記事項
アフリベルセプトは、115kDaの融合タンパク質である。 IgG骨格に細胞外のVEGF受容体であるヒトVEGFR1およびVEGFR2の配列を融合させたものである。 可溶性のデコイ受容体として、天然の受容体よりも高い親和性でVEGF-Aと結合する。 実験モデルでは、VEGF-A165に対するアフリベルセプトの等吸収解離定数（Kd、結合親和性に反比例）は0.49 pMであり、実験用のネイティブVEGFR1およびVEGFR2ではそれぞれ9.33 pMと88.8 pMであった。 アフリベルセプトのVEGFに対する高い親和性は、その後のネイティブVEGF受容体の結合と活性化を阻害します。 VEGF活性の低下は、血管新生と血管透過性の低下につながります。 PIGFとVEGF-Bの阻害もまた、血管新生の治療を助けるかもしれない。 PIGFは血管新生と関連しており、湿性AMDなどの複数の疾患で上昇する可能性があります。 したがって、VEGF-A、VEGF-B、およびPIGFの阻害は、すべてアフリベルセプトの有効性に寄与する可能性があります。
Afliberceptはユニークな結合作用を持ち、VEGF二量体の両側に結合し、VEGFトラップとも呼ばれる不活性な1：1の複合体を形成する。 さらに、アフリベルセプトは、このクラスの薬剤の中で唯一、PIGF-2に結合することができます。
効能・効果
眼科領域
アフリベルセプト静注用（EYLEA®、レジェネロン社製）は、血管新生（湿性）加齢黄斑変性（AMD）の治療剤として2つの大規模臨床試験を経て2011年にFDAから承認されました。 その後、網膜静脈閉塞症（RVO）後の黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（DME）、さらに最近では糖尿病網膜症（DME）の患者さんに対しても承認されました。は、オキサリプラチンを含む治療法に抵抗性を示すか、または治療法が進行した転移性大腸がんを適応症として、5-フルオロウラシル・ロイコボリン・イリノテカン（FOLFIRI）と併用して投与されます。 Ziv-アフリベルセプトは、アフリベルセプトと同じタンパク質（有効成分）を含有していますが、点滴静注用に特別に処方されたものです。 Ziv-Afliberceptの浸透圧は、アフリベルセプト静注用と比較して著しく高いため、眼科での使用は意図されていません。 しかしながら、ziv-afliberceptの眼内投与は、許容できる安全性プロファイルを有し、複数の眼科疾患に対して成功裏に使用されています。
硝子体内アフリベルセプト注射剤: 投与量、投与方法、および調製方法
硝子体内注射剤（IAI）の承認用量は、0.05ml中に2.0mgです。 推奨される投与方法および投与頻度は、適応疾患により異なります。
- 血管新生（ウェット）型加齢黄斑変性症（AMD）-アフリベルセプトとして、最初の12週間（3カ月）は4週間（毎月）ごとに2 mg（0.05 mLまたは50μl）の眼内注射を行い、その後8週間（2カ月）に一度は2 mg（0.05 mL）を眼内注射で行うことが望ましいとされます。
- 糖尿病黄斑浮腫及び糖尿病網膜症-アフリベルセプトとして2mg（0.05mL又は50μL）を4週に1回（毎月）、最初の5回は硝子体内注射で投与し、その後は8週に1回（2カ月間）硝子体内注射で2mg（0.05mL）を投与することが推奨されています。
アフリベルセプトは通常、経結膜的眼窩内注射により、後眼部へ投与される。
アフリベルセプトは1回用3mL滅菌ガラスバイアルとして提供される。 40mg/mLを0.05mL供給するように設計されています。 2～8℃で冷蔵保存し、カートンおよび容器ラベルに記載された日付を越えて凍結または使用しないでください。
眼科領域における重要な試験データのレビュー
加齢黄斑変性症（CNVを伴う新生血管）-VIEW 1およびVIEW 2は、2つの前向き、多施設、ダブルマスク、無作為、並行群、アクティブ制御の第3相試験で、IAIとラニビズマブについて非劣性パラダイムの比較で様々な用量と投与方法の有効性と安全性を評価したものです。 この2つの試験では、合計2,457名の患者さんが無作為に割り付けられました。 主要評価項目は、52週時点でベースラインからの視力（ETDRS15文字未満の低下と定義）を維持した患者の割合としました。 患者さんは96週間にわたって追跡されました。 表 1 は、VIEW 1 と VIEW 2 の主要な有効性結果の要約です。
有害事象
VIEW 1およびVIEW 2試験の96週目までの最も頻度の高い眼科有害事象（試験集団全体の10％未満）は、結膜出血、眼痛、網膜出血、視力低下であった。 最も頻度の高い眼以外の重篤な有害事象（試験集団全体の1％未満）は、転倒、肺炎、心筋梗塞、心房細動でした。 Antiplatelet Trialists’ Collaboration（APTC）基準による動脈血栓塞栓イベント（ATE）の発生率は、ラニビズマブ投与群で3.2％、IAI投与群で3.3％でした。 全体として、有害事象の発生頻度は低く、全治療群で同程度の発生率でした。
糖尿病黄斑浮腫（DME）-VIVIDおよびVISTAは、2つの前向き多施設共同ダブルマスク無作為化レーザー制御第3相試験で、DME患者におけるレーザーと比較したIAIの有効性と安全性を検討しました。 この2つの試験では、合計872名の患者さんが無作為に割り付けられました。 VIVID試験およびVISTA試験の主要評価項目は、ETDRSレタースコアによる52週目のBCVAのベースラインからの変化量の平均値とした。 患者さんの追跡期間は合計148週間でした。 表2は、2つの試験の主な有効性結果をまとめたものです。
有害事象
100週目までのIAI投与患者の>10％に発現した最も多い有害事象は結膜出血、白内障および眼痛であった。 眼以外のSAEの発生率は、IAI併用群では一部の事象（貧血、脳血管障害など）で、レーザー群では他の事象（急性心筋梗塞、急性心不全など）でやや高く、全般的な傾向は明らかでなかった。 APTC基準による動脈血栓塞栓症は、IAI治療群およびレーザー対照群で同程度の発生率であった。
DME患者における糖尿病網膜症（DR）-VIVID試験およびVISTA試験では、ベースライン時およびその後約6カ月ごとに患者の糖尿病網膜症重症度スコア（DRSS）を試験期間中に評価しました。 また、副次的評価項目として、試験開始100週時点でDRSSが2段階以上改善した患者さんの割合が設定されました。 VIVIDでは、ETDRS-DRSSがベースラインから2段階以上改善した患者は、IAI 2mg×4週投与で29.3%、IAI 2mg×8週投与で32.6%であり、レーザーコントロール群では8.2%であった。 VISTAでは、ETDRS-DRSSがベースラインから2段階以上改善した患者は、レーザー対照群の15.6％に対し、Q4週投与で37.1％、Q8週投与で37.1％であった。
網膜静脈閉塞症（RVO）による黄斑浮腫
中心性RVO（CRVO）による黄斑浮腫 – COPERNICUSとGALILEOは、CRVO患者において、月例（2mg×4週）IAIと偽薬を比較し、有効性と安全性を評価した2つの前向き、多施設、ダブルマスク、無作為、偽薬対照フェーズ3試験である。 2つの試験で、合計361名の患者様が無作為に割り付けられました。 主要評価項目は、24週目にBCVAが15文字以上増加した患者の割合であった。 表3は、2つの試験の主要な有効性の結果をまとめたものです。
有害事象
COPERNICUSでは52週目まで、IAI群で最も多かった眼科有害事象は結膜出血、眼痛、黄斑症でした。 52週目までの偽薬/IAI群で最も多かった眼科有害事象は眼圧の上昇でした。 GALILEO試験で24週目まで、IAI投与群で報告された最も一般的な眼の有害事象は、眼痛、眼圧上昇、結膜出血であり、IAI投与群で報告された眼の有害事象は、眼痛、眼圧上昇、結膜出血でした。 GALILEO試験24週目から52週目にかけて、黄斑浮腫の悪化、眼圧上昇、視力低下が、最も多く見られた眼の有害事象でした。 COPERNICUSでは、52週目に両群で高血圧と上気道感染症が、GALILEOでは、52週目に両群で鼻咽頭炎が最も多い非眼科的有害事象となりました。 APTCで定義された動脈血栓塞栓症はまれで、COPERNICUS、GALILEOともに52週目までIAI群、偽薬群で同程度の頻度で発生しました。
Macular Edema due to Branch RVO (BRVO) – VIBRANTは、BRVO患者における月1回（2mg×4週）のIAIの有効性と安全性をレーザーと比較評価した前向き、多施設、ダブルマスク、無作為化、レーザー対照の第3相試験であった。 合計183名の患者様が無作為に割り付けられました。 VIBRANT試験の主要評価項目は、24週目にBCVAが少なくとも15 ETDRSレター増加した患者の割合であった。 表4は、VIBRANT試験の24週目と52週目における主要な有効性結果をまとめたものです。
有害事象
52週目まで、IAIおよびレーザー治療群で最も多かった眼科有害事象は結膜出血であった。 非眼部SAEの発生率は、レーザー対照群に比べIAI群で高率であった。 肺炎、貧血、脱水は、いずれの試験群でも2名以上に発生した唯一の重篤な有害事象であった。 レーザー対照群では、APTCで定義された動脈血栓塞栓症（ATE）が2件発生し、IAI群ではATEは発生しなかった。
眼科領域における警告・安全性・注意事項
主な警告・注意事項として、以下の3点が挙げられています。 1）眼内炎及び網膜剥離が、まれに眼内注射後（アフリベルセプト眼内注射後を含む）に報告されている 2）急性眼圧上昇が眼内注射後60分以内に報告されている（アフリベルセプト眼内注射を含む） 3）動脈血栓塞栓症がまれにVEGF阻害剤の眼内投与後（アフリベルセプト眼内注射を含む）に報告されている 4）眼内注射後、眼内射出されたVEGF阻害剤で眼内射出が行われた場合、眼内射出が行われた場合、眼内射出が行われた場合、眼内射出が行われた場合、網膜剥離の可能性がある 5）静脈血栓塞栓症（アフリベルセプト眼内注射の場合、眼内射出された場合、眼内射出された場合）の場合、動脈血栓塞栓症がある 最も多く報告された副作用（＜1863＞5％）は、結膜出血、眼痛、白内障、硝子体浮遊物、眼圧上昇、硝子体剥離などです。
すべての抗VEGF薬硝子体内投与後に、細菌性眼内炎が報告されています。 大規模なレトロスペクティブレビューでは、硝子体内抗VEGF薬による感染率は0.022%～0.16%であるとされています。
考察と比較
眼内投与アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブは、さまざまな網膜疾患治療によく使用されている薬剤です。 比較のポイントとなる部分をいくつかご紹介します。
先に述べたように、アフリベルセプトは115 kDaの可溶性デコイ受容体で、VEGF-AとPIGFをそれらの天然受容体よりも高い親和性で結合し、その後のVEGF受容体の結合と活性化を阻害する。 一方、ベバシズマブおよびラニビズマブは、それぞれモノクローナル抗体および抗体断片であり、可溶性VEGFに結合し、内皮細胞表面の受容体への結合を阻害するものである。
アフリベルセプトは、ベバシズマブやラニビズマブと比較して、独特の結合作用を持っています。 VEGF二量体の両側に結合し、不活性な1:1の複合体を形成する。 ラニビズマブもVEGF1分子に結合するが、片側のみである。 一方、ベバシズマブは複数のVEGF分子に結合することができる。 Afliberceptは、複数のVEGF-Aアイソフォームに結合することができる点が特徴である。 これら3つのVEGF阻害剤をin-vitroで比較したところ、afliberceptはVEGF-A165に対して94倍という圧倒的な親和性を有していました。 また、アフリベルセプトはPIGF-2に結合する唯一の薬剤であった。
数理モデルによる推定半減期は、ラニビズマブの体内半減期4.75日、ベバシズマブの体内半減期8.25日に対し、アフリベルセプトは7.13日であることが示されました。
Afliberceptは2011年に眼科用として承認されました。 Ranibizumabは2006年6月に承認された。 ベバシズマブの静脈内投与製剤の適応外使用は、2005年半ば頃に眼科領域での治療用に配合された。
Protocol T: DMEに対する硝子体内投与のアフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブの比較効果試験
Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol Tは、2年間の無作為化試験であります。 米国89施設において、視力（VA）20/32～20/320の中心性病変を有するDME患者を対象に、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブの硝子体内投与の安全性と有効性を評価する多施設共同臨床試験です。 本試験は、米国国立衛生研究所（NIH）の支援を受け、これら3つの抗VEGF薬をあらゆる適応症で比較した初の無作為化臨床試験となりました。 本試験には660名の患者さんが登録されました。 主要評価項目は、1年後のベースラインからの視力変化の平均値でした。
その結果、3剤とも安全かつ有効であることが示されました。 主要評価項目である1年目の視力では、特に視力が低下している患者さんにおいて、ベバシズマブとラニビズマブの両剤と比較して、硝子体内投与のアフリベルセプトが有意に高い視力の改善を示しました。 本試験では、視力によるサブグループを20/40以上と20/50以下にプロスペクティブに設定した（事前に設定したサブグループ）。 視力20/40以上の群では、3剤間で統計的に有意な差は認められなかった。 視力20/50以上の群では、アフリベルセプト硝子体内注射が、月1回の投与で統計的に有意な視力改善効果を示しました。 また、硝子体内注射群では、注射回数が少なく（1年間で1回減少）、レーザー光凝固の治療回数も少なかったと報告されています。 眼および全身の有害事象は、3群とも同程度の頻度であったと報告されています（主要な安全性評価指標に統計的な有意差は認められませんでした）。
費用比較
硝子体内投与アフリベルセプトの単回投与（～1850ドル/回）は、ラニビズマブ（0.5mg投与で～1950ドル/回）と同等の費用ですが、配合剤ベバシズマブ（～50ドル/回）よりは明らかに高価でした。 しかし、DMEおよびAMDにおけるFDA承認の硝子体内投与の治療スケジュールは、ラニビズマブのFDA承認の治療スケジュールと比較して、長期的にはより少ない注射回数で済むことを示しています。
3剤とも、血管新生（ウェット）加齢黄斑変性（AMD）、網膜静脈閉塞症（RVO）後の黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（DME）、さらに最近では、糖尿病網膜症（DR）の治療に安全かつ有効であると考えられています。 この3つの薬剤はいずれも、米国をはじめ世界中で広く使用されています。
謝辞
原著者: Christian Swinney B.A.およびPeter A Karth, M.D., M.B.A.
その他のリソース
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