Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy:

Abstract

Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy（APECED）は，胸腺内のT細胞耐性が失われる自己免疫制御遺伝子（AIRE）という単一の遺伝子の変異によって起こる，まれな常染色体劣性遺伝病である． 慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性副甲状腺機能低下症、アジソン病が本症候群の特徴である。 APECEDはまた、いくつかの自己免疫性内分泌および非内分泌症状を特徴とし、その表現型はしばしば複雑である。 さらに、APECEDは単発性疾患であるにもかかわらず、その臨床像は、同じAIRE遺伝子型を持つ兄弟姉妹の間でも、重症度と構成要素の数の両方において幅広い異質性によって支配されているのが一般的である。 このような臨床像の多様性は、診断が困難であることを意味し、症状の出現から診断までにかなりの遅れが生じることが多い。 重篤な合併症を予防するためには迅速な診断が不可欠であり、臨床医はすべての症状や徴候を把握しておく必要がある。 本稿の目的は、APECEDの臨床像と診断基準について概観し、遺伝子型と表現型の相関に関する現在の知見に焦点を当てることである

1. Introduction

Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) は数十年にわたって発見された複雑な臨床表現型を持つまれな常染色体劣性疾患（OMIM 240300）である。 APECEDは、21q22.3に位置し、免疫関連器官で発現する転写制御因子として働く55kDaのタンパク質をコードする自己免疫制御因子（AIRE）という単一の遺伝子の変異によって引き起こされることが示された最初の多発性自己免疫疾患である。 免疫学的に、この疾患は、標的臓器のリンパ球浸潤と、いくつかの定義された組織限定抗原に対する血清自己抗体の出現を特徴とし、機能障害を予測または相関させる。 臨床症状は多様であるため、診断が困難な場合が多い。 重篤な合併症を予防するためには迅速な診断が不可欠であり、臨床医はすべての症状や徴候を把握しておく必要があります。 本論文の目的は、APECEDの臨床像と診断基準について概説することである。 さらに、遺伝子型と表現型の相関に関する現在の知見に注目する。

2.臨床像

APECEDは通常小児期に発症するが、5歳代でも新しい疾患成分が出現することがある。 臨床像は一般に異質性が高く、表現型は罹患者間で重症度や構成要素の数に大きな差があることが特徴である。 この多様性は、内分泌および非内分泌臓器に対する破壊的な自己免疫反応のパターンが非常に多様であることを反映している。 APECEDの臨床的特徴は、慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）、慢性副甲状腺機能低下症（CH）、アジソン病（AD）であり、これらの3要素のうち少なくとも2つが存在することが必要であると診断される。 CMCはほとんどの症例で最初に現れる徴候として報告されているが、すべての症例ではない。 実際、イラン系ユダヤ人23名の患者において、比較的軽度の口腔内一過性カンジダ症は4名のみであった。 10歳前にCH、その後副腎機能不全に移行することが多い。 APECED の表現型には、古典的な三徴候（CMC、CH、AD）に加えて、いくつかの内分泌および非内分泌自己免疫症状があり、少数のケースでは古典的な三徴候に先行することがある。 実際、フィンランドの91人の患者のうち10人は、3徴候の主要な要素のいずれかが出現する0.1〜14年前に、1〜3つの他の要素を有していた。 CMCを持つ被験者のうち、21人の患者はCHまたはADが現れる0.2〜25年前から1〜6個の他の構成要素を持っていた。 CMCは免疫不全の兆候であり、APECEDの多発性自己免疫疾患とは病因が異なる。 CMCは口腔粘膜に好発し、軽症の間欠性口角炎を引き起こします。 より重症の症例では、口腔粘膜の大部分の炎症、過形成CMC、および粘膜の薄さと白斑部を伴う萎縮型が含まれます。 食道・腸管カンジダ症も発症し、腹痛、鼓腸、下痢を特徴とする。 口腔および食道カンジダ症が長期にわたる患者は、食道扁平上皮癌のリスクが高くなる。 フィンランドのシリーズでは、25歳以上の患者の10.5％が口腔または食道の扁平上皮癌を発症している 。 このことは、これらの患者において癌が稀ではないことを示しており、したがって、カンジダ症は口腔内の衛生状態を良くするとともに、局所抗真菌薬で積極的に治療されるべきである 。 APECED患者におけるCMC感受性の上昇の重要なメカニズムは、サイトカインに対する自己抗体が病因に関与していると思われるが、まだ十分に解明されていない。 最近、Th17関連サイトカインであるIL-22とIL-17Fに対する特異的中和自己抗体の役割と、それに伴うTh17とTh22細胞の減少が、CMCの発症に関与しているとの仮説が提唱されている . 一方、カンジダの慢性感染症は、高濃度のサイトカインの持続による慢性炎症を誘発し、自己免疫疾患を引き起こすという仮説があることも述べておきたい。

CHは通常、最初の内分泌成分である。 低カルシウム血症の症状は、筋肉痛、軽い知覚異常、不器用さなどの曖昧なもので、診断がつくまで長い時間がかかることもある。 これまで、APECED患者の副甲状腺機能低下症の発症に関連する自己抗原候補として、カルシウム感知受容体（Ca-S-R）は確認されていません。 最近、NALP5（NATCH leucine-rich repeat protein 5）がAPECEDの副甲状腺細胞における自己免疫攻撃の標的として同定されたが、この抗原に対する自己抗体は孤立性副甲状腺機能低下症では例外的にまれである。

ADは5歳から15歳の間に最もよく出現する。 副腎機能不全は長い間無症状であることもあり、患者は疲労、体重減少、粘膜や皮膚の色素沈着の増加を訴えることがあります。 副腎クリーゼが認識されない場合、致命的な事象となる可能性があります。 血漿ACTHやレニンの上昇とコルチゾールの低下が本疾患の特徴的な症状です。 しかし、副腎の束縛帯と糸球体帯の破壊は同時には進行しないことが多く、後者が自己免疫攻撃の最初の標的となるため、レニン値の上昇のみがADの最初の生化学的異常である可能性があることを強調する必要がある。 APECED患者の大部分は、臨床的な発症の何年も前から21-水酸化酵素に対する自己抗体を示すことがある。

CHとADに加え、APECEDに関連する内分泌異常のスペクトラムには、高ゴナドトロピン性性性腺機能低下症、1型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、および下垂体異常が含まれる。 これらの症状は、通常、臓器特異的な自己抗体の配列と関連しており、明らかな臨床症状が現れるかなり前に現れることがある。

また、外胚葉異常の存在も一般的である。 APECEDにおける主な外胚葉の症状は、歯のエナメル質の低形成、孔あき爪ジストロフィー、脱毛症である。 角膜症、白斑、鼓膜の石灰化、および発熱を伴う発疹も見られることがある。 若年者では、発熱を伴う周期的な黄斑状、斑状または蕁麻疹状の発疹が初発症状となり、ほとんどの場合、5歳未満で出現します。

眼症状としては、角膜症、ドライアイ、水晶体下白内障、虹彩毛細血管炎、網膜剥離、視神経萎縮がある。 このうち角膜症は、適切な治療が行われないと失明に至ることもある重篤な合併症です。

さらに、APECEDにおける消化管の自己免疫は、自己免疫性胃炎、自己免疫性肝炎、慢性下痢と閉塞が交互に起こる腸の障害につながる可能性があります。 自己免疫性肝炎は、軽度の自己限定的なものから、免疫抑制剤による治療を必要とする重度のものまでさまざまで、チトクローム P450IA2 (CYP IA2) 、CYP2A6、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC) に対する自己抗体などの特異な免疫マーカーの存在により特徴づけられます。 吸収不良や脂肪漏れは、外分泌膵障害の結果である可能性があります。 興味深いことに、腸の内分泌細胞は自己免疫攻撃の標的でもあり、この点から腸の機能障害は内分泌障害とみなすことができることが示唆されている . 消化器症状は、トリプトファン水酸化酵素に対する自己抗体（TPHAbs）の存在と関連しています . 胆嚢炎も起こりえます。

脾臓炎、尿細管間質性腎炎、閉塞性肺疾患、血管炎、シェーグレン症候群、皮膚血管炎、溶血性貧血、強皮症、骨格異形成、セリアック病もAPECEDと関連があると報告されている …。 末端気管支の上皮細胞に存在するカリウムチャネル制御蛋白（KCNRG）に対する自己抗体は、APECED患者の肺疾患のマーカーとして示唆されています。 腎破壊の自己免疫的性質は、生検サンプルの検査と抗近位尿細管自己抗体の測定によって確認されています。 後天性無脾症は、APECED患者の最大20％に認められ、封入された細菌に対する免疫反応が損なわれ、敗血症発症の重大な危険因子となる。 アスプレニアは、Howell-Jolly細胞の末梢血塗抹標本の存在に基づいて疑われることがある。 677>

筋肉疾患は、APECEDの追加的な要素である。 APECEDに伴う進行性の四肢帯状ミオパチーの非常によく似た臨床的特徴を持つ6症例がこれまでに報告されている。

現在までに，APECEDに関連して報告された脳炎は2例のみで，そのうち1例は重症で生命を脅かす状態に至った。 APECED患者の総死亡率は、臨床スペクトルに基づいて大きく変化する。 最も危険な自己免疫疾患は、劇症壊死性肝炎、重度の吸収不良、尿細管間質性腎炎である。 最適でないホルモン補充やアジソン危機の不適切な管理も、死亡リスクを高める可能性があります。 さらに、口腔カンジダ症が長く続くと、食道扁平上皮癌のリスクが高まる。

疾患別標的治療薬は現在なく、治療は主にホルモン補充と臨床症状のケアに頼っている。 これまでのところ、免疫抑制療法は肝炎、腎炎、重度の吸収不良など、致命的となりうる疾患に対してのみ使用されています。 AireノックアウトマウスのT細胞およびB細胞を標的とした免疫調節治療の新しい例は、このような戦略が将来、これらの患者にも有用であることを期待させるものである。 最近では、B 細胞に対するモノクローナル抗体であるリツキシマブが、APECED 患者の肺疾患の治療に成功し、すべての APECED 患者に適用できる期待が高まっている。 診断

APECED の診断は、主に 3 つの最も一般的な臨床症状のうち 2 つを有するかどうかに基づいて行われる。 CMC、CH、ADである。 同胞が罹患している場合は、1つの要素のみの存在で診断に十分である。 しかし、初期の臨床像が小成分の1つに支配されていたり、大成分が1つしか存在しないこともあり、このような状況ではAPECEDは誤診される可能性があります。 したがって、小児では、小成分の存在を確認したら、他の症状がないか慎重に調査する必要があります。 小児期のカンジダ症は（思春期や成人期ではなおさら）、より複雑な疾患の初期症状として過小評価されることが多い。 Mazzaらは、APECEDに罹患した24人の患者を対象とした最近の調査で、APECEDの最初の症状が現れてから病気の診断を受けるまでにかなりの時間がかかることを強調し、平均して約10年の診断の遅れがあることを述べています。

AIREの原因遺伝子変異を同定することで診断が確定し、非典型的な症状を呈する症例には有用である。 約95％の症例で、2つのAIRE遺伝子変異が検出される。 自己抗体もまた重要な診断マーカーであり、表1に示すように、ある特定の疾患の発現を予測することができる場合があります。

最近、1型インターフェロン（INF）（IFN-ωおよびIFN-α）に対する中和自己抗体が、AIRE遺伝子型、APECEDの特徴および期間にかかわらず、AIRE欠損と高い相関があることが判明した。 したがって、これらは、APECEDの異常な臨床症状を示す患者をスクリーニングするために、より高価で妥当でないAIRE配列決定の代わりに、貴重な診断ツールとなるものと思われる。 特に、抗IFN-ω抗体は、人生の非常に早い時期に出現し、その存在は事実上診断を確証するものと思われる。 そのため、これらの自己抗体は、Husebyeらによって報告されたAPECEDの新しい診断基準に含まれており、表2に示されている。

以下の3つの基準のいずれかが確定診断のために必要である。

(i)3大要素のうち少なくとも2つが存在すること。 慢性粘膜皮膚カンジダ症、副甲状腺機能低下症、副腎

不全症

(ii) 兄弟姉妹がAPECEDの影響を受けている場合は主要構成要素は1つだけ

(iii) AIRE遺伝子に両方の疾患原因となる変異

がある。以下の3基準のうち1つは確率的診断とする。

(i) 三大成分の一つ（30歳以前）と小成分の少なくとも一つの存在

(ii) 抗インターフェロン抗体の存在する任意の成分

(iii) NALP5, AADC, TPH, TH

に対する抗体が存在する任意の成分

AIRE: autoimmune regulator、NALP5: NACHT leucine-rich repeat protein 5、AADC: aromatic L-mino acid decarboxylase、TPH: tryptophan hydroxylase、TH: tyrosine hydroxylaseのいずれか。

表2

Husebyeらの報告によるAPECEDの新しい診断基準 .

4. 遺伝子背景

すでに述べたように、APECEDは転写制御因子、AIREにおける変異により発症する。 AIREは自己反応性胸腺細胞のクローン欠失を促進する自己寛容の正しい発達のための中枢寛容の重要な要因である。 胸腺髄質上皮細胞（mTECs）において、AIREは、通常末梢で発現する末梢組織抗原（PTAs）の幅広いレパートリーの発現を誘導し、最終的にT-自己反応性細胞の欠失を導く。 したがって、AIREの欠如は、様々な臓器を攻撃する自己反応性胸腺細胞のクローン性除去に障害をもたらす。 さらに、胸腺間質細胞より有意に低いレベルであっても、末梢組織でAIREが発現していることを示す強い証拠が得られている。 特にリンパ節、胎児肝臓、虫垂の組織では骨髄系と上皮系の両方のAIRE発現細胞が存在することが報告されている。

APECEDはまれであるが、いくつかの集団では比較的頻度が高い（イラン系ユダヤ人の1：9000、フィンランド人の1：25000、サルデーニャ人の1：14.400）。 また、ノルウェー (1 : 90.000) やイタリアの他の地域でもかなり頻繁に見られます。 常染色体劣性遺伝が最も多いが、APECEDを発症したイタリアのある家族は、エクソン6にミスセンス（G228W）変異をヘテロ接合性で保有しており、優性遺伝のパターンを示している。 これまでに、APECED患者では70種類以上のAIRE遺伝子の変異が報告されている（図1）。 いくつかの異なる変異は、特定の集団に特有であることが分かっている。 R257Xはフィンランドや他のヨーロッパの患者に最もよく見られる変異であり、1094-1106 del113（または967-979 del13bp）はイギリス、アイルランド、北アメリカ、ノルウェーの患者に最もよく見られる変異であり、Y85Cはイラン系ユダヤ人に見られる唯一の変異であった … イタリアでは、APECEDは様々な地域、特にサルデーニャ、アプリア、ベネチア地域で高い有病率を示している。 サルデーニャではエクソン3にR139X、アプリアではエクソン2と9にそれぞれW78RとQ358Xという変異が見つかっている。 ヴェネト州では、AIREの突然変異（エクソン6にR257X、8に979 del-13bp）が他のイタリア地域とは異なるが、フィンランド人とアングロサクソン人の患者で確認されたものと類似していた。 シチリアの患者では、典型的な変異はエクソン5のR203Xであるが、最近2つの新しい変異が同定された（エクソン3のS107CとQ108fs）。 典型的な遺伝子変異は見られないが、カンパニア州の患者では、エクソン/イントロン1接合部に高い頻度で変異が見られる。 カラブリア州特有のAIRE遺伝子の変異は、本疾患の患者では見つかっていない。

図1

AIRE 遺伝子変異（a）および対応タンパク質の機能ドメイン（b）。 Meloni et al .

5 により改変。 Genotype-Phenotype Correlation

APECED は臨床的な発現に大きなばらつきがあることが特徴である。 91人のフィンランド人患者を対象とした最大の報告では、APECEDの臨床表現型と臨床経過に大きなばらつきがあることが確認されている。 その後、他の多くの著者が、いくつかの集団の間でこの表現型の異質性を確認しました。 これらの研究の大部分では、遺伝子型と表現型の相関は見つかっていない。 しかし、いくつかの観察から、遺伝子型と表現型の相関が存在する可能性が示唆されている。 実際、イラン系ユダヤ人の患者の表現型と遺伝子型は彼らの集団に特有のものであり、他の集団とは著しく異なっている。 また、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症と副甲状腺機能低下症の性有病率が異なるという証拠もある 。 さらに、G228W変異は特異な表現型と関連している。 実際、この変異は自己免疫性甲状腺炎（AT）のリスクを異常に高くする一方で、APECEDの浸透度は低いようである。

注目すべきは、同じ変異を持つ兄弟間でさえ、病気の臨床表現が大きく異なることがあることである 。 このような異質性は、疾患修飾遺伝子、環境因子、免疫系の動態が本症の臨床発現を調節する役割を担っている可能性を強く示唆している。

最近の研究では、APECEDの特定の疾患症状に対する追加の遺伝子座、特にヒト白血球抗原（HLA）複合体の影響が明らかにされた。 APECED患者の脱毛症，AD，1型糖尿病などの構成要素について，特定のHLAハプロタイプとの関連性が見出されている。 これらのハプロタイプは、その特定の疾患の一般的な、APECEDに関連しない形態と関連するものである。 しかし、APECED患者のHLA型と自己抗体特異性の間には弱い関連しか観察されず、APECEDではHLA対立遺伝子は自己抗体形成自体に強い影響を及ぼさないことが示唆されている …

APECEDの病因に主に関与している中枢耐性ネットワークとともに、他のいくつかの末梢メカニズムが、免疫系の制御と調節に貢献することができる。 これらの因子は、胸腺内の負の選択を逃れた自己反応性クローンの残存する末梢寛容の恒常性の維持に関与し、自己抗原に対する反応を防止または最小化する上で重要な役割を担っている。 末梢寛容のメカニズムとしては、自己反応性T細胞の不活性化による機能的アネルギー誘導、Fas/FasLの相互作用によるアポトーシスによる自己反応性クローンの欠失、制御性Tリンパ球（Treg）の抑制作用が考えられるが、ここでは、自己反応性T細胞の不活性化による機能的アネルギー誘導、Fas/FasLによるアポトーシス、そして制御性Tリンパ球の抑制作用について説明する。 さらに、末梢での自己関与の制御には、ナチュラルキラー（NK）細胞の活性も関与している。 従って、APECEDの臨床的な発現の多様性には、末梢の耐性メカニズムのいずれかに依存する変化が関与している可能性がある。 現在までのところ、APECED患者におけるこれらの免疫学的寛容機構の機能性に関する研究はほとんどない。 APECEDの成人と小児の両方で、CD4+CD25+ Tregの減少が報告されている 。 しかし、循環Tregの減少は、これらの患者では慢性真菌感染による二次的なものかもしれず、したがって、この疾患におけるその病原的な役割は、まだ明らかにされる必要がある 。 最近、APECEDの表現型変動に関与する可能性のあるいくつかの遺伝的、環境的、分子的要因が、APECEDを発症した2人の兄弟姉妹で検討された。 2人の兄弟は、同一のAIRE（IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG）にもかかわらず、表現型が極めて異なることが特徴的であった。 特に、妹は軽症であったが、年長の男性は副甲状腺、甲状腺、口腔粘膜、皮膚、肝臓、副腎、腸、胃を侵す加速期を呈し、最終的に生命にかかわる後脳症症候群（PRES）を発症する重症の表現型であった。 PRES は、小児でまれに報告される、特異な放射線所見を伴う急性脳症を特徴とする神経疾患である。 発症機序はまだ不明ですが、自己免疫疾患や免疫抑制剤の使用とPRESの関連性が示唆されています。

風疹、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、トキソプラズマ、水痘帯状疱疹ウイルス、パルボウイルスB19、単純ヘルペスウイルス、パラインフルエンザウイルスなどの感染性因子への曝露は誘因因子として否定された。 2人の兄弟について、末梢性寛容のメカニズム（Fas誘導アポトーシス、TCD4+CD25+制御細胞数、ナチュラルキラー活性）とHLAハプロタイプを比較したところ、有意差は認められなかった。 しかし、2人のきょうだいの遺伝子構成が異なる可能性は大きく、このことが同じAIRE変異であるにもかかわらず臨床経過が異なることの説明になると思われます。 他のメンデル性疾患と同様に、複数の遺伝的要因、エピジェネティックな要因、環境要因が相互に作用していることは確かです。

6.結論

APECEDは希少で複雑な自己免疫疾患である。 APECEDの診断は困難であり、症状は通常小児期に現れるが、診断が人生の第二十年まで遅れることもある。 APECEDの早期診断が困難な理由は、臨床スペクトルの異質性にあり、AIRE以外の遺伝的要因や環境要因が臨床症状を修飾していることを示唆している。 さらに、個々の疾患の発症時期が小児期で大きく異なるため、ほとんどの患者が人生の3-5年目に新たな疾患要素を発症する可能性があることも言及すべき点です。 本疾患の臨床的発現に関与するこれらの因子をよりよく理解することは、APECEDの病因に関する現在の知見を改善し、新たな治療標的の同定に役立つと確信しています。

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言している

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