分裂活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、多くのがんにおいて重要なシグナル伝達経路である。 MAPK経路の様々な構成要素、特にBRAFの変異は、メラノーマ（50-60%）、大腸がん（10%）、甲状腺がん（30-50%）、非小細胞肺がん（NSCLC）（3%）、および毛状細胞白血病（100%）で報告されている。 BRAFはセリン・スレオニンキナーゼをコードしており、MEK 1および2のリン酸化とそれに続くERK 1および2のリン酸化を通じてMAPKシグナルの下流活性化を引き起こす。
BRAFの変異は2002年に初めて報告され、V600Eが最も多い変異である。 BRAFの活性化変異は、BRAFの構成的な活性化をもたらし、それゆえRAF-MEK-ERKシグナル伝達カスケードを活性化し、アポトーシスを抑制する一方で細胞の増殖と生存を促進し、したがって癌の成長を促進する。
種々の腫瘍型におけるBRAF変異の同定、およびドライバー変異としてのそれらの役割を明らかにしたことにより、ATP競合RAF阻害剤が各種開発されてきている。
BRAFに加え、MEKを標的とした薬剤もMAPK経路の阻害剤として評価されており、特にメラノーマにおいて活性を示しました。 科学的根拠と臨床試験で示された有効性に基づき、これらの薬剤の一部はメラノーマに対して承認されています。
BRAF and MEK Inhibitors in Melanoma
MAPK pathwayの高い構成的活性は、メラノーマの大部分で示されています。
肺がんにおけるBRAF阻害剤
BRAF変異は非小細胞肺がんの3％に認められ、腺がんのサブタイプにのみ認められます。 RAFキナーゼ阻害剤は複数存在するため、BRAF遺伝子変異は有効なターゲットとなり得る。 BRAF V600E変異はNSCLCの2％で報告されています。
大腸がんにおけるBRAFおよびMEK阻害剤
BRAF変異は大腸がんの約10～15％で報告されています。 また、BRAF変異は予後不良因子として、また、KRAS野生型大腸がんにおけるEGFR指向性治療が奏効しないことのバイオマーカーとしての可能性を支持するデータもある。 メラノーマと同様に、BRAF V600Eは大腸がんのRAFファミリーのセリンスレオニンキナーゼにおいて最も一般的に見られる変異ですが、メラノーマとは異なり、このがんにおけるBRAF阻害剤への反応は限られています
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