Toxicokinetics
カドミウムは加齢とともに体内に蓄積され、生物学的半減期が非常に長い物質である。 生物学的半減期が20年程度と長いため、長期毒性が特に注目されます。 また、短期的な毒性も注目されることがある。 カドミウムの動態は、カドミウムの化学種と関係がある。 無機カドミウムイオンの形態のカドミウムは、メタロチオネインとしてのカドミウムと比較して、体内での代謝経路が異なる。
MTによるカドミウムの腎臓への輸送機構を含む毒物動態学的側面は、哺乳類で広範囲に研究され、MTがカドミウムの腎臓への輸送に重要であること、細胞内のMTがカドミウムによる毒性侮辱から腎尿細管細胞を保護しているという証拠を示してきた。 MT結合カドミウムと非MT結合カドミウムの比率が非常に重要である。
1回の曝露で、血漿中のカドミウムは消化管や肺から取り込まれた直後に主にアルブミンやその他の大きなタンパク質に結合する。 時間依存性があり、単回投与後の時間間隔が長くなると血漿中のカドミウムは低分子蛋白（おそらくMT）に結合する割合が大きくなる。 アルブミンに結合したカドミウムは肝臓に取り込まれる。 肝細胞では、カドミウム-MT複合体が解離し、MTに結合していないカドミウムが肝細胞でのMTのde novo合成を誘導し、MTに結合した肝カドミウムの割合が増加する。 長期暴露では、肝臓から血中へのカドミウム-MTの緩やかな放出がある。 前述したように、カドミウムを単回投与すると、血漿中のカドミウムは主にアルブミンに結合し、この形態のカドミウムは腎臓にあまり取り込まれない。 しかし、MTとして血漿中に注入されたカドミウムについては、逆に大部分が腎臓に取り込まれることが判明した。 腎臓の尿細管細胞では、カドミウム-MT複合体はリソゾームに運ばれ、そこでMTは異化される。 腎尿細管細胞へのカドミウム-MTの流入速度と、これらの細胞におけるMTのde novo合成速度は、尿細管の細胞膜ターゲットと相互作用できる細胞内の「フリー」カドミウムイオンのプールを調節している。 リソソームへのカドミウム-MT流入が制限されている場合、MT合成は、限られた量のカドミウムを結合させるのに十分なMTを生成することができる。 遊離」カドミウムプールは小さく、膜損傷は生じない。 細胞内のカルシウム輸送は正常である。 リソソーム区画へのカドミウム-MT流入が多く、MTのde novo合成が不足すると、「遊離」カドミウムプールが十分に大きくなり、膜ターゲットと相互作用してカルシウム輸送経路をブロックするようになる。 この結果、細胞を通してのカルシウムの取り込みと輸送が損なわれ、その後の細胞損傷と尿中のカルシウムとタンパク質の排泄が増加する。 カドミウム-MT注射は、カドミウムへの長期暴露で見られる腎毒性のいくつかの特徴を研究するモデルとして頻繁に使用されている。
カドミウムによる腎尿細管毒性の経過における隔離剤としてのカドミウム-MTの役割についてはいくつかの議論があり、また細胞内の感受性部位は特定されていない。
メタロチオネインがカドミウムの輸送と腎毒性、カドミウムの肝毒性を調節する役割は1970年代に提唱され、長年にわたってさらなる支持を得てきた。 アルブミンと結合したカドミウムは、肝臓に取り込まれる。 カドミウムを含む肝臓を非カドミウム曝露動物、すなわちカドミウムの組織濃度がほとんどない動物に移植することにより、カドミウムが腎臓に徐々に取り込まれることが証明された。
鉄欠乏は溶血性貧血ラットの骨髄中のMT-1濃度を増加させたが、肝臓での濃度が変化せず、腎臓でのMT濃度が減少したことから、血中のMT-1は赤血球生成活性を反映していることが示唆された。 このことは、鉄の欠乏がカドミウムの吸収を増加させることを説明できるかもしれない。 カドミウムは、MT合成の強力な誘導剤としても認識されている。 カドミウムの重度曝露は溶血性貧血を引き起こし、尿中への排泄が増加することから、MTの関与が示唆される
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