Abstract
Background. 大腸癌（CC）の治療指針としていくつかの予後因子が用いられてきた。 しかし，CCの側方性（sidedness）と予後の関係については未だ検討中である。 目的 Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）集団ベースコホートを用いて，CCの発症と生存に対する側性の影響を評価することである。 方法 SEERプログラム（2007～2015年）のデータを用いた後方視的コホート研究。 結果は以下の通り。 CC患者163,980人のうち、85,779人（52.3％）が右側CC（RCC）、78,201人（47.7％）が左側CC（LCC）を呈した。 病期の分布は、I期24.1％、II期27.3％、III期28.2％、IV期20.4％となった。 リスク比（RR）の調整済み修正ポアソン回帰法では，LCCを有する患者は男性の方が多かった（RR = 1.14; 95% CI 1.12-1.15, p<0.001）。 ステージIと比較して、ステージIIの癌（RR = 0.88, 95% CI 0.87-0.90, p<0.001）は、LCCである可能性が低いことが示された。 ステージIVのCCは左側である可能性がわずかに低かった（RR = 0.98, 95% CI 0.98, 0.96-1.00, p = 0.028）。 RCCの全生存期間（OS）中央値は87ヵ月であった。 LCCのOS中央値は、LCCと診断された患者の半数以上が解析時に生存していたため、設定されていない。 修正Cox比例ハザードモデルでは、ステージI、III、およびIVのLCCを有する人は、マッチしたステージのRCCを有する人と比較して、優れたOSを有していた（修正HR = 0.87; 95% CI 0.85-0.88, p <0.001 ）。 しかし、LCCを呈したII期の患者ではOSが悪化した（調整後ハザード比=1.06、95%CI 1.02-1.11、p=0.004）。 CC特異的生存率（CSS）は、III期とIV期ではLCCがRCCに対して優れていたが、II期では悪化していた。 結論 この集団-コホート研究において、LCCはOSおよびCSS生存率の優越と関連する。 全生存期間の優位性は、I、III、およびIV期の疾患に起因するものであった。 II期の患者はCCが右側であれば、より優れた生存率を示した
1. はじめに
大腸癌（CC）は米国で最も一般的な悪性腫瘍の一つであり，欧米諸国では死因の第2位を占めている。 多くの予後因子が治療の指針として用いられているが，予後におけるCCの側性（sidedness）の価値については依然として議論の余地がある。 右側結腸と左側結腸の違いは、組織学的、遺伝学的、免疫学的な特徴によるものと考えられており、これらはすべて予後を決定する要因となりうるものである。 近位結腸は中腸に由来し、主に上腸間膜動脈から血液が供給されるのに対し、遠位結腸と直腸は後腸に由来し、下腸間膜動脈から血液が供給される。
いくつかの研究で、側性の予後判定は矛盾した結果であった。 実際，右側結腸癌（RCC）患者の生存率が優れていると報告した研究者がいる一方で，左側と右側の疾患間で生存率に差がないと報告した研究者もいる 。 2016年のある研究では、傾向スコアマッチングを用いて、RCCが生存期間の延長と関連することが示されました。 しかし、同年に行われた15件の研究のメタ分析では、左側結腸癌（LCC）に有意な生存率向上が認められました。 さらにサブグループ解析により、欧米諸国では有意な予後差があることが示されました。 2016年の米国腫瘍学会年次総会と2016年の欧州腫瘍学会年次総会では、転移性RCC 、特にRAS野生型腫瘍の患者の生存率が低いことが記述されている.
これらの矛盾する知見と既報の研究により、CC生存に対する側性の影響を調査することに改めて関心を持った.
2.Methods
2.1. 研究デザインと研究集団
これはSEERデータベースを用いたレトロスペクティブ・コホート研究であり，SEER 18プログラム（San Francisco，コネチカット，カリフォルニア，ケンタッキー，ルイジアナ，ニュージャージー，グレーター・ジョージア，ハワイ，アイオワ，ニューメキシコ，シアトル，ユタ，アラスカ，サンノゼ-モントレー，ロサンゼルス，ジョージア地方，アトランタ大都市圏）で組織診断されたすべての登録者から，大腸がんを識別したものである。 2007年から2015年に診断されたCCについては，SEER組織コード8140，8141，8143，8147，8210，8211，8213，8260，8261，8622，8263，8480，8481，8490，8510，8560を使用した。 腫瘍の原発部位は、国際腫瘍学疾病分類第3版（ICD-0-3）を用い、以下の部位コードで決定した。 C18.0、C18.2、C18.3、C18.4、C18.5、C18.6、C18.7、およびC19-9です。 インデックスレジストリを用いて、患者をさまざまな地理的地域に分類した。 中西部（デトロイト、アイオワ）、西部（カリフォルニア、ロサンゼルス、サンフランシスコ、ハワイ、ニューメキシコ、シアトル、ユタ、アラスカ、サンノゼ-モントレー）、南部（ジョージアの地方、ケンタッキー、ルイジアナ、アトランタの大都市、グレータージョージア）、北東部（ニュージャージー、コネティカット）です。 SEER登録は、2010年以降に診断されたすべてのがんについて、米国がん合同委員会（AJCC）第6版および第7版の病期を継続的にコード化して提出し、2010年以前に診断された患者はAJCC第6版のみを用いて病期分類される。 2007年から2015年の間に診断されたすべての患者を含めるために、AJCC第6版を使用した。 除外基準は、（1）18歳未満、（2）0期またはin situ腫瘍、（3）腫瘍期不明、（4）原発腫瘍部位不明、（5）病期データが入手できない、（6）患者が死亡し死因が不明、（7）がんの既往がある、などです（図1）。
2.2. データソース
SEERデータベースは、国立がん研究所が収集したデータで構成されている。 SEERプログラムは、米国人口の約28％を含む人口ベースのがん登録を用いて、がんの発生率および生存率データを収集し、公表している。 このプログラムでは、患者の人口統計、腫瘍部位、腫瘍形態、病期分類、外科治療、および追跡調査に関するデータを定期的に収集している。 主要アウトカム評価項目
主要アウトカムは、右側結腸癌と左側結腸癌における全生存（OS）および結腸癌特異的生存（CSS）であった。 副次的アウトカムは、ステージI-IVについて、左側がんまたは右側がんとして提示される可能性であった。 右側がんは盲腸、上行結腸、肝弯曲、横行結腸で、左側がんは脾弯曲、下行結腸、S状結腸、直腸S状結腸で算出した。 生存率は、非生存者については診断日から死亡日までの月数で推定し、生存者については追跡期間の終了時点を生存率の確認に使用した。 患者は年齢に基づいて3つのグループに層別化された：若年（<50歳～49歳）、中年（50～69歳）、高齢（70歳以上）
3.1. 統計解析
ベースライン特性および群間差は、比率に関するピアソンのカイ二乗（X2）検定を用いて比較した。 ノンパラメトリック変数は、Mann-Whitney-U検定を用いて比較した。 生存率解析にはKaplan-Meier法を用い，生存関数の等質性についてはlogrank検定を用いた。 連続変数はstudent t-testで解析した。 ステップワイズ多変量Cox回帰モデルは、ベースラインの人口統計学、治療、および腫瘍の特徴を調整し、フォワード法を用いて構築された。 調整モデルに含まれる変数は、単変量解析で関心のある結果に対してp値 <0.05を有していた。 一般化線形モデル（glm）を用いた修正ポアソン法をリスク比（RR）の推定に用い、ロバスト誤差分散法を用いて信頼区間を算出した＜584＞＜5535＞。 モデル選択は赤池情報量規準(AIC)を用いて行われた。 AICが最も小さいモデル（244872）が選択された。 統計解析はすべてStata version 14.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA)を用いて行った
4. 結果
4.1. 研究集団
組織学的にCCと確定診断された612,291人のうち，悪性新生物，直腸癌，その他関心のない癌と診断されたものは除外された（図1）。 最終的に163,980人の患者が解析に使用された。 最終解析に使用した患者の除外基準および包含基準を図1に示す（図1）。 患者の特徴
163,980人の患者について、85,779人（52.3%）が右側CC（RCC）、78,201人（47.7%）は左側CC（LCC）であった。 平均年齢（±SD）は． AJCC CCの病期分布は、I期24.1％、II期27.3％、III期28.2％、IV期20.4％だった（表1）。 T4結腸癌では、左側結腸癌（12,069 %）に対して右側結腸癌（14,490 %）が多く、.T4結腸癌では、左側結腸癌（12,069 %）に対して右側結腸癌（14,490 %）が多くなっていた。 また、RCCはN2 (14,311 %)、.N2 (14,311 %)の割合が高かった。 IV期については、左側と右側の癌の割合に差はなかった.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
SD＝標準偏差、AJCC＝米国合同委員会、Nx＝近隣リンパ節でのがんは計測不可、<50＝18～49歳です。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
リスク比（RR）の修正Modified Poisson回帰法では、LCC患者は中年（50-69）より（RR = 0.6）、より多かった。84; 95% CI 0.83-0.85, p<0.001），老年（70-89）（RR = 0.61; 95% CI 0.60-0.62, p<0.001）は若年（<50歳）と比較して少なかった． また、LCC者は男性であることが多かった（RR = 1.14; 95% CI 1.12-1.15, p<0.001）。 II期の癌（RR = 0.88; 95% CI 0.87-0.90, p<0.001）はLCCである可能性が低く、IV期の疾患（RR = 0.98, 95% CI 0.96-1.00, P = 0.028） はわずかながらLCCである可能性が低かった 。 III期（RR = 0.73; 95% CI 0.71-075）とIV期（RR = 0.68; 95% CI 0.65-0.71）のCCは、LCCである確率が低かった（表2参照）。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = reference; NOS = not otherwise specified.である。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.3. Colon Cancer Laterality and Survival
右側結腸癌（RCC）の全生存期間（OS）中央値は87ヶ月であった。 左側結腸癌（LCC）のOS中央値は，LCC患者の50％以上が解析時に生存していたため，決定することができなかった（図2）。 LCC、RCC については、データセットに含まれる患者の半数以上が解析時に生存していたため、がん特異的生存期間の中央値は設定できなかった（補足図 S1）。 ステージIIIとIVのOS中央値はそれぞれ101ヶ月と17ヶ月であり（図3）、ステージIVの疾患のCSS中央値は18ヶ月であった（補足図S2）。 Sideness で層別した大腸癌ステージの OS を図 4(a)、4(b)、4(c)、4(d)に示す。 修正Cox比例ハザードモデルでは、LCCを有する者はOSが優れていた（修正HR = 0.87; 95% CI 0.85-0.88, p<0.001） 。 ステージI（aHR = 0.90; 95% CI 0.86-0.95, p<0.001）、III（aHR = 0.85; 95% CI 0.82-0.88, p<0.001） および IV（aHR = 0.79; 95% CI 0.77-0.81, p<0.0001） LCCはOSが優れていたが、II（aHR = 1.06; 95% CI 1.02-1.11, p= 0.004） LCCではOSが劣っていた。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = reference; HR = hazard ratio（参照）。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
（a）結腸癌の側性/側性の全生存期間（OS）のKaplan-Meier生存関数。 ステージ1
(b) 結腸癌sidedness/lateralityの全生存期間（OS）のKaplan-Meier生存関数、ステージ1
(c) 結腸癌のsidedness/lateralityに対する全生存率(OS) Kaplan-Meier survival function 。 ステージ3
(d) 結腸癌sidedness/lateralityの全生存率（OS）のKaplan-Meier生存関数。 stage 4
(a) Kaplan-Meier survival function for overall survival (OS) for colon cancer sidedness/laterality.All Rights Reserved.(A)大腸癌における側性・側性についての生存関数。 ステージ1(b) 結腸癌のsidedness/lateralityの全生存率(OS)のKaplan-Meier生存関数、ステージ2
(b) 結腸癌のsidedness/lateralityの全生存率(OS)のKaplan-Meier生存関数。 ステージ2
（c）結腸癌のsidedness/lateralityの全生存期間（OS）のKaplan-Meier生存関数、ステージ3
(d) Kaplan-Meier survival function for overall survival (OS) for colon cancer sidedness/laterality, stage 4
CC-specific survival (CSS) はLCCが良好（aHR = 0.)。87; 95% CI 0.85-0.89, p<0.001），RCCに対して良好であった。 CSSはII期のLCCで悪化したが（aHR＝1.30，95％CI 1.23-1.38，p＜6235＞0.001），III期（aHR＝0.84，95％CI 0.80-0.87，p＜6235＞0.001），IV期（aHR＝0.79，95％CI 0.77-0.81，p＜6235＞0.001）ではより優れていた（表4）。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
全コホートにおいて，3年および5年全生存率はそれぞれ70.0％および60.2％であった（p<0.05）。 RCCとLCCの3年全生存率はそれぞれ67.6％と72.5％（p<0.001），5年全生存率はRCCで58.1％とLCCで62.4％（p＝0.003）だった
5. 考察
我々の結果は、早期および後期CCの両方において、ラテラリティがOSおよびCSSに影響を与えることを実証している。 ステージI，III，IVの患者では，LCCはRCCと比較して優れたOSおよびCSSと関連している。 しかし、まだ解明されていない理由により、II期の患者では、原発腫瘍が左側にある場合、OSおよびCSSが劣ることが示された。 また、LCCを有する人は若い人が多いのに対し、RCCは高齢のコホートでより一般的であったことに留意した
我々の結果は、Limらによる2017年の研究で報告されたものと一致している。 研究者らは韓国の患者414人のレトロスペクティブ分析を行い、RCC患者はLCC患者と比較して、より大きな新生物およびより進行した結節病変をより頻繁に呈したことを発見した。 また、RCC患者はLCC患者に比べて5年OSが劣っていた（それぞれ82.1％、88.7％）。
Petrelliらによる系統的レビューおよびメタ解析では、LCCはRCCと比較して、死亡リスクが有意に低いことが確認された。 Petrelliグループは，66の研究にわたる140万人以上の患者を分析し，”大腸の左側に腫瘍があることは，死亡リスクを19%絶対的に減少させることと有意に関連する “と結論づけた。 注目すべきは、側方性は、ステージ、人種、アジュバント化学療法とは無関係に予後を決定することがわかったことである。 Petrelliグループは、LCCとRCCの生存率の差は、ステージIVの患者において最も顕著であることも示している。 我々の解析では、LCCの全生存期間の優位性は、主にI、III、IV期の患者によるものであることが示された。 実際、左側腫瘍は逆説的にII期の患者において予後不良因子であった（表4）。 Petrelliグループは、マイクロサテライト不安定性（MSI）の存在が、II期のCCにおいて良好な転帰と関連することを観察した。 興味深いことに、まだ確立されていない理由により、II期のRCCはII期のLCCよりもMSI陽性である可能性が高い。 したがって，II期RCCに関連する生存期間の延長は，MSIに関連している可能性がある。
矛盾する結果を報告する研究を認めることは重要である。 Karimらによる最近の人口ベースのレトロスペクティブコホート研究では，著者らはカナダのオンタリオ州のデータを使用し，LCCとRCCを比較したときに生存に有意差を認めず，「疾患の晩期性は長期OSまたはCSSと関連していない」と結論づけた。 しかし、興味深いことに、RCCはLCCと比較して、T4に分類され、低分化の組織学的特徴を有することが多いことが観察された。RCCに関連するより侵攻性の特徴があるにもかかわらず、なぜ両群間で生存率が同等であったかは不明である。 Karimグループの研究の限界は、人種や民族などCCの予後因子を表す交絡因子に対する非調整が含まれることである。 実際、CCの死亡率は異なる民族間で大きく異なるため、これらの交絡因子を調整していないことはKarimらの研究の大きな限界であった。
晩期化と関連した生存率の最も大きな低下は、IV期の患者に観察される。 我々の結果は、LCCと比較してRCC患者の生存率が著しく低いことを示す他の研究結果と一致している。 実際、このことはLoupakisとPaskiらによる2つの別々の研究で決定的に証明された。 Loupakisグループは、前治療歴のないIV期のCC患者において、第一選択化学療法±ベバシズマブを投与した場合の腫瘍部位と生存パラメータとの関連性を、3つの独立したコホートで評価した：前向き薬理遺伝学研究（PROVETTA）、2つの無作為第III相試験（AVF2107gおよびNO16966）である。 PROVETTAでは、LCC患者が優れたOSを示しました。 これは、AVF2107g試験とNO16966試験でも同様であった。 著者らは、原発巣の位置は、前治療歴のないIV期のCCにおいて重要な予後因子であると結論づけた。 近位側結腸と遠位側結腸では免疫学的に大きな違いがある。 炎症、上皮傷害、細胞透過性の増加は、結腸の近位部で最も一般的である。 これらのプロセスは、その領域に存在するユニークな微生物群によって分泌されるインターロイキン-6に起因すると仮定されている。 従って、RCCで観察される予後の悪さは、部分的には慢性的な炎症過程とそれに伴う発癌によるものであると考えられる。 実際、炎症性サイトカインの下流での産生が、上皮増殖の増加、アポトーシスの低下、血管新生を通じて、侵襲的なCCを促進するという仮説を立てた著者もいる …
Microsatellite instability（MSI）結腸癌は、有意により良い予後を示す . 右側大腸癌はMSIが高いことが知られている。 MSIの有無だけでは、右側大腸癌と左側大腸癌の死亡率の差を説明できないかもしれない。 PhippsらはRCCでMSI陽性の増加を認めたが、全成績と生存率は依然として不良であった。 Yamauchiらは、Cytosine-phosphate-Guanine (CpG) island methylator phenotype (CIMP-high), MSI-high, BRAF突然変異の頻度が直腸 (<2.3%) から上行結腸 (36-40%) まで徐々に増加し、その後盲腸 (12-22%) で減少することを指摘した。 BRAF変異とCIMP-high変異の存在は、予後不良と関連している。
興味深いことに、我々の分析では、LCCは若い人に多く、RCCは高齢者に多いことが明らかになった。 年齢と腫瘍位置の関係の根本的な原因はまだ確立されていない。 しかし、年齢が上がることは大腸癌の予後を悪くする要因である 。 したがって、我々のコホートにおいてRCC患者で観察されたより悪い全生存率は、患者の年齢とそれに伴う複数の併存疾患に関連している可能性がある。 実際、いくつかの研究で、LCCにおける低い発生率と死亡率は、大腸内視鏡を用いた比較的早期の診断によるものであることが示されている。 LCCは直腸出血や腸内環境の変化などの明らかな症状を呈することが多く、早期治療につながるが、RCCは小球性貧血や体重減少などの微妙な症状を呈することが多く、進行するまで発見されにくい。
RCCはLCCと比較して、粘液癌（10.7％対5.0％）または印環癌（1.4％対0.7％）が有意に多くみられた。 これは、文献上の既報と一致するものである。 粘液性腺癌はムチンを産生し、腫瘍壁を剥離し、腫瘍の進展を促進する。これは予後不良であり、ネオアジュバントおよびアジュバント化学療法に対する反応性も不良である。 実際、FIRE 3とCALGB/SWOG 80405試験のサブグループ解析では、RCC患者において抗上皮成長因子受容体治療の有用性が低下していることが示されている。 シグネットリング癌は侵攻性が高く、腹膜癌腫症と同様に広範な壁内拡散の傾向がある 。 その結果、これらの腫瘍は全体的に悪い予後と関連する。 したがって、LCCの優れたOSおよびCSSは、粘液癌およびシグネットリング癌が左側に発生する傾向が低いことに起因すると考えられる
我々の研究にはいくつかの限界がある。 まず、レトロスペクティブな研究のため、因果関係を評価することができなかった。 さらに、研究デザインは本質的に選択バイアスに陥りやすい。 第二に，SEERデータベースには喫煙状況，食事，肥満などの既知の予後因子や併存疾患のベースラインデータが含まれていないため，多変量解析にもかかわらず，残留交絡の影響を受ける可能性がある。 SEERデータベースはまた、非外科的癌指向治療に関する情報を持っていない。 さらに、予後判定に有用なMSIやBRAFなどの腫瘍マーカーを特定することができない。 これらの制限にもかかわらず，本研究の大きな強みはサンプルサイズが大きいことであり，CCの側方性の提示と生存に関する広範で一般化可能な視点を得ることができる。 結論
この集団-コホート研究において，LCCはOSとCSS生存率が優れていた。 また，I期，III期，IV期のLCCでも全生存率の優位性が認められたが，II期ではより悪い生存率が認められた。 LCCは、独立してII期およびIV期の疾患として現れる可能性が低い。 本研究の知見は、大腸がんの治療を検討する際の予後指標としてのlateralityを支持するものと考えられる。
Data Availability
データはhttps://seer.cancer.gov/dataにあり、リクエストに応じてアクセスすることが可能である。
Conflicts of Interest
著者らは業界との関係はなく、投稿原稿に関連する金銭的な利害関係の可能性はない。
Authors’ Contributions
Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma, and Santhosh Ambikaは本業を構想・計画した。 Mark B. Ulanjaは最初の原稿を書いた。 Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma, and Santhosh Ambikaは原稿執筆を支援した。 Bryce D. Beutler、Mohit Rishi、Mokshya Sharma、Santhosh Ambikaは原稿を校正した。 Mark B. Ulanjaは計算を行った。 Santhosh Ambika と Nageshwara Gullapalli はこのプロジェクトの研究成果を監修した。 584>
Acknowledgements
Wei Yang, Ph.D., M.D., Executive Director, Nevada Center for Surveys, Evaluation and Statisticsの提案と支援に感謝する。 また、Paschal Awingura Apanga, MBchB, Ph.D. Candidate (Epidemiology), University of Nevada, Renoの、この原稿をまとめる過程での貢献と示唆に感謝する。
補足資料
補足 1. 図S1：右側結腸癌（RCC）と左側結腸癌（LCC）の結腸癌特異的生存期間（CSS）のKaplan-Meier生存関数。 曲線は5年後の追跡でほぼ合流する。 大腸癌と診断された患者の半数以上が解析時に生存していたため、曲線から大腸癌特異的生存期間の中央値は算出できなかった
補足2.大腸癌特異的生存期間の中央値は、大腸癌と診断された患者の半数以上が解析時に生存していたため、曲線から大腸癌特異的生存期間の中央値は算出できなかった。 図S2：AJCCステージの大腸がん特異的生存率（CSS）のKaplan-Meier生存関数。 AJCC Iが生存率に優れ、AJCC II、AJCC IIIと続く。 AJCC IVの生存率が最も悪い。 AJCCⅠ～Ⅲでは、大腸がんと診断された患者の半数以上が解析時に生存していたため、曲線からCSSの中央値を算出することができなかった。 AJCC I、AJCC II、AJCC III、AJCC IV＝それぞれ米国がん合同委員会（AJCC）ステージ1、2、3、4＜584＞。