Surgery
デバルキングあるいはサイトレダクティブ手術は診断と病期決定に用いられるのみならず、治療に介入することから高悪性度卵巣がんの管理において2つの役割をもっている。 デバルキング手術の目的は、目に見える病変をすべて取り除くことです。 残存病変の量は生存の独立した予後因子であり、巨視的残存病変がないことは、再発のリスクを有意に低くすることと関連する . デバルキング手術の適応とならない患者には、ネオアジュバント化学療法が有効であろう。 AGO DESKTOP III/ENGOT ov20試験では、二次的な腫瘍減量手術は、無増悪生存期間（PFS）の臨床的に意味のある5.6ヶ月の延長と関連していた。 インターバルデバルキング手術後、再発の場合、カルボプラチン＋パクリタキセルによるネオアジュバント化学療法を3サイクル行った後に少なくとも病勢が安定していた女性245人を含む第III相試験で、HIPECによる細胞減量手術を受けた患者は無再発生存期間が有意に長かった（ハザード比0.66; 95% CI, 0.50-0.87) と全生存期間 (HR: 0.67; 95% CI, 0.48-0.94) が、減量手術単独群に比べ有意に延長した。 重篤な有害事象の発生率は、両群で同程度であった。 666>
初回化学療法
カルボプラチンAUC5とパクリタキセル（175mg/m2を3時間かけて21日ごとに点滴）の併用は、登録研究の長期追跡調査で最初の2年間の再発率が70-80%という残念な結果にもかかわらず、初回治療の標準アプローチであり続けている。 この治療法に対する代替療法が過去20年間に広く研究されてきましたが、どの化学療法レジメンも標準的なカルボプラチン・パクリタキセル併用療法より優れていることを決定的に証明することはできませんでした。
最近のSOLO-1試験の結果は、BRCA1/2変異を持つ進行卵巣癌の女性に対する初回治療の新しい基準を示すものである可能性があります。 SOLO-1は、BRCA遺伝子変異を有する新規診断の進行卵巣がん（FIGOステージIII-IV）において、プラチナベース化学療法後のオラパリブ維持療法を評価した初の二重盲検無作為化前向き第III相試験であります。 本試験では、化学療法後に臨床的完全奏効または部分奏効を示した高悪性度漿液性または子宮内膜性卵巣がん患者様391名が、2年間、オラパリブ錠300mg/日（n = 260）またはプラセボ（n = 131）へ無作為に割り付けられました。 主要評価項目は、無作為化後、治験責任医師が評価したPFSでした。 副次的評価項目は、PFS2（無作為化から2回目の進行までの期間）、OS、QOL（生活の質）であった。 追跡期間中央値は41カ月であった。 PFS2はオラパリブ維持療法を受けた患者で有意に改善し、PFS2中央値はプラセボ群で41.9カ月、オラパリブ群で中央値に達しなかった（HR: 0.50; 95% CI, 0.35-0.72; P = 0.0002 ）。 QOLに臨床的な変化はなく、投与は忍容性が高く、オラパリブを中止した患者はわずか12％で、病勢進行が原因ではなかった。 二次治療の目標は、生存期間の延長、症候性病勢の進行の延期、QOLの改善である。 漿液性組織型、BRCA遺伝子変異の有無、腫瘍の大きさ、転移の数は、二次化学療法に対する反応性の独立した予測因子である。 再発患者における重要な問題は、二次治療をいつ開始するかである。 生化学的再発（がん抗原125の上昇）を契機とした早期の二次治療開始は有益でないことが示唆されている。 治療法の選択は、伝統的に白金製剤ベースの治療法に対する感受性によって導かれてきた。 白金製剤に感受性のある患者さんや部分的に感受性のある患者さんは、それぞれ白金製剤フリーインターバル（PFI）＜5650＞12ヶ月またはPFI6-12ヶ月で定義され、通常は白金製剤を中心とした併用化学療法で治療されます。 白金製剤以外の選択肢であるトラベクテジン＋PLDは、PFSとOSの面で良好な結果を得ており、第III相INOVATYON試験（NCT01379989）では、現在このレジメンとカルボプラチン＋PLDの併用療法が比較されている。 白金製剤に抵抗性のある患者には二次治療の選択肢がほとんどないが、標的治療の導入により、この治療困難なサブグループでも転帰が改善される可能性がある。
標的治療薬
血管新生阻害剤
ベバシズマブと化学療法の併用は、初回治療（GOG-0218、ICON7試験）、プラチナ感受性患者の再発卵巣がん治療（OCEANS試験）やプラチナ耐性患者（AURELIA試験）など卵巣がん治療のさまざまな状況で幅広く検討されている。 全体として、化学療法にベバシズマブを追加することで、許容できる忍容性プロファイルとQOLが維持され、PFSが延長することが示されている。 例えば、GOG-0218試験では、デバルキング手術を受けたステージIIIまたはIVの上皮性卵巣がん患者1873人が、3つの治療法のいずれかに無作為に割り付けられました。 3つの治療法とも、標準的なフロントライン化学療法（カルボプラチン-パクリタキセル）を6サイクル実施した。 対照群は、2～22週目に化学療法とプラセボを、2～6週目に化学療法とベバシズマブ（体重1kgあたり15mg、3週ごと）を、7～22週目にプラセボを、ベバシズマブスルーアウト群は、2～22週目に化学療法とベバシズマブを追加して実施されました。 PFS中央値は、対照群10.3カ月に対し、ベバシズマブ開始群11.2カ月、ベバシズマブスループアウト群14.1カ月であり、ベバシズマブ開始群、ベバシズマブスループアウト群ともに、PFS中央値は、対照群に比べ有意に改善しました。 対照治療との比較では、ベバシズマブ・スルーアウトによる進行または死亡のハザード比は0.717（95% CI, 0.625-0.824; P < 0.001）であった。 対照群とベバシズマブ開始群のPFSの差は有意ではなかったことから，ベバシズマブ治療を化学療法以降も継続することで病勢進行を遅らせる必要があることが示唆された． OSについては、3群間で有意差は認められなかった。 ベバシズマブ追加により有害事象（高血圧、胃腸毒性）が増加したが、胃腸毒性の発生率は3％未満にとどまった。 QOLの低下は報告されていない。
プラチナ製剤感受性の再発上皮性卵巣がん、原発性腹膜がん、卵管がん患者484名を対象としたOCEANS試験では、PFS中央値は12.0%であった。カルボプラチン-ゲムシタビンにベバシズマブ（15 mg/kg）を追加投与した群では4カ月、化学療法単独投与群では8.4カ月でした（HR: 0.484; 95% CI, 0.388-0.605; P < 0.001） 。 最終的なOS解析の結果、カルボプラチン-ゲムシタビン＋ベバシズマブ治療群（OS中央値33.6ヶ月）と化学療法単独群（32.9ヶ月）の間でOSに有意差は認められなかった。 追跡期間中央値は、ベバシズマブ投与群で58.2カ月、プラセボ投与群で56.4カ月であり、ベバシズマブ投与群とプラセボ投与群の間に有意差は認められなかった。 ベバシズマブの長期投与に伴う予期せぬ安全性の問題は報告されなかった
イタリア腫瘍学会（AIOM）が2017年に改訂した卵巣がん治療ガイドラインでは、最適（弱い推奨）および最適でない（強い推奨）デバルキング手術後の高悪性度卵巣がんの女性の初回治療としてベバシズマブとカルボプラチン-パクリタキセル併用で6サイクルを検討し、その後は維持単剤療法を推奨しています …
PARP inhibitors
DNA損傷の修復は、ゲノムの完全性の維持に不可欠である。 BRCA1およびBRCA2遺伝子によってコードされるタンパク質は、二本鎖DNA切断の修復に関与している。 卵巣癌によく見られるこれらの遺伝子の機能喪失は、癌細胞を一本鎖DNA修復などの代替DNA修復過程により依存させるようになる。 PARPは一本鎖DNA修復の必須成分であり、その阻害により、BRCA機能が欠損したがん細胞は化学療法によるDNA損傷の修復ができなくなり、細胞毒性薬剤に対してより脆弱になるため、腫瘍学では合成致死として知られている概念です。 プラチナ製剤感受性の再発高悪性度漿液性卵巣癌患者265名を対象とした19試験では、オラパリブ400mg1日2回投与（経口カプセル剤）の単独療法は、プラセボと比較してPFS中央値が有意に延長しました（8.4カ月対4.8カ月；進行または死亡に対するHR、0.35；95％CI、0.25〜0.49；P < 0.001 ） 。 OSについては群間で有意差は認められなかった。 オラパリブ投与群でより多く報告された有害事象は、吐き気、疲労、嘔吐、貧血で、そのほとんどがグレード1または2でした。 19試験のデータをBRCA遺伝子変異の有無で事前に解析したところ、BRCA遺伝子変異を有するプラチナ製剤感受性の再発性漿液性卵巣がん患者は、オラパリブによる治療がより有効である可能性が高いことが示された 。 BRCA変異群では、PFS中央値はオラパリブ投与群で11.2ヶ月、プラセボ投与群で4.3ヶ月でした（HR: 0.18; 95% CI, 0.10-0.31; P < 0.0001 ）。 初回治療または死亡までの期間中央値（TFST）および2回目の治療または死亡までの期間中央値（TSST）も解析され、BRCA遺伝子変異を有する患者ではそれぞれ15.6ヶ月（オラパリブ）対6.2ヶ月（プラセボ）（HR: 0.33; 95% CI, 0.22-0.50; P < 0.0001）, 23.8 ヶ月 対 15.2 ヶ月 （HR: 0.44; 95% CI, 0.29-0.67; P = 0.00013 ）であった。 19試験で265名の患者のうち203名（77％）が5年以上の経過観察後に死亡した後の最終OS解析では、オラパリブの維持療法を受けたBRCA変異患者のOSが長いことが明らかになりましたが、群間の差は統計的有意差には達しませんでした。 オラパリブの長期投与は、予期せぬ安全性報告とは無縁であった。 プラチナ製剤感受性の再発 BRCA 変異卵巣癌患者 295 例を対象とした SOLO 2/ENGOT-Ov21 試験で は、維持療法としてのオラパリブ（300 mg、1 日 2 回、錠剤）の有効性がさらに確認され、少なくとも 2 種類の化学療法を過去に受けたことがある患者が対象となりました。 19試験とSOLO 2/ENGOT-Ov21試験のデータに基づいて、卵巣がんの治療に関する2017年AIOMイタリア・ガイドラインでは、BRCA変異を有する女性において維持療法として化学療法後にオラパリブを検討することができると述べられています .
まもなく2つの追加のPARP阻害剤が利用可能となります：2017年11月に欧州医薬品庁（EMA）によって承認されたニラパリブとルカパリブ（EMA認可手続き中）です。 ニラパリブは、プラチナ感受性再発卵巣がんの女性553人を対象とした第III相ENGOT-OV16/NOVA試験で評価され、生殖細胞BRCA変異の有無や相同組み換え欠損（HRD）状態にかかわらず、プラセボに対してPFSを大幅かつ有意に改善し、BRCA変異がんを越えてPARP阻害の可能性を拡大することが示されました 。 ルカパリブは、BRCA変異の有無とHRDの状態によって患者を分類した試験でも評価されました。 第III相のARIEL3試験では、プラチナベースの化学療法が奏効した卵巣がん患者において、BRCA変異の有無やHRDの状態にかかわらず、ルカパリブはプラセボに比べてPFSを有意に改善した。 全体として、これらの知見は、維持療法におけるPARP阻害の可能性をさらに支持するものである。 最適な治療法の選択に関しては、診断用コンパニオンテストとリソースの利用可能性が中心的な役割を果たすと思われる
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