薬効薬理群。 痛風製剤、尿酸生成抑制製剤。 ATCコード M04AA03.
Pharmacology: 薬理学：薬理作用。 作用機序 尿酸は、ヒトにおけるプリン体代謝の最終生成物であり、ヒポキサンチン→キサンチン→尿酸というカスケードで生成される。 上記の変換の両段階は、キサンチンオキシダーゼ（XO）によって触媒される。 フェブキソスタットは、2-アリルチアゾール誘導体であり、XOを選択的に阻害することにより、血清尿酸を低下させる治療効果を発揮する。 フェブキソスタットは、強力な非プリン型XO選択的阻害剤（NP-SIXO）であり、in vitroでの阻害Ki値は1ナノモル未満です。 フェブキソスタットは、XOの酸化型および還元型の両方を強力に阻害することが示されています。 フェブキソスタットは、治療濃度において、プリンまたはピリミジン代謝に関与する他の酵素、すなわちグアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、オロット酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オロチジン一リン酸デカルボキシラーゼまたはプリンヌクレオシドホスホリラーゼを阻害しない
臨床上の有効性および安全性。 フェブキソスタットの有効性は、高尿酸血症および痛風患者4101人を対象に実施された3本のフェーズ3主要試験（主要なAPEXおよびFACT試験、ならびに後述のCONFIRMS試験）において証明されました。 各試験において、フェブキソスタットはアロプリノールと比較して、優れた血清尿酸値低下・維持作用を示しました。 APEX試験およびFACT試験の主要評価項目は、直近3カ月間の血清尿酸値が8957> 6.0 mg/dL（357 μmol/L）であった患者さんの割合でした。 追加された第3相CONFIRMS試験では、有効性の主要評価項目は、最終診察時に血清尿酸値が< 6.0 mg/dLであった患者さんの割合とされました。 これらの試験には、臓器移植を受けた患者は含まれていません（「使用上の注意」を参照）。
CONFIRMS試験 CONFIRMS試験は、痛風および高尿酸血症患者を対象に、フェブキソスタット40mgおよび80mgとアロプリノール300mgまたは200mgの安全性および有効性を比較検討する、26週間の第3相ランダム化比較試験です。 フェブキソスタット40mgQD（757名）、フェブキソスタット80mgQD（756名）、アロプリノール300/200mgQD（756名）に無作為に割り付けられました。 患者の65％以上が軽度-中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30-89mL/min）であった。
最終診察時に血清尿酸値が< 6.0 mg/dL (357 μmol/L) であった患者の割合は、フェブキソスタット40mgで45%、フェブキソスタット80mgで67%、アロプリノール300/200mgで42%、それぞれだった。
APEX Study: フェブキソスタットのアロプリノール・プラセボ対照有効性試験（APEX）は、第3相、無作為化、二重盲検、多施設、28週間試験でした。 1,072名の患者が、プラセボ（n=134）、フェブキソスタット80mgQD（n=267）、フェブキソスタット120mgQD（n=269）、フェブキソスタット240mgQD（n=134）またはアロプリノール（ベースラインの血清クレアチニン値が1以下である患者には300mgQD）にランダムに割りつけられ、プラセボとフェブキソスタットの有効性が比較検討されました。5mg/dL、またはベースライン血清クレアチニン>1.5mg/dLおよび≤2.0mg/dLの患者には100mg QD)を投与しました。 APEX試験では、フェブキソスタット80mgQD投与群は、従来から使用されているアロプリノール300mg（n=258）/100mg（n=10）投与群に対して、sUAを6.0mg/dL（357μmol/L）以下に低下させるという統計的有意差が認められました（表1参照）＜1364>FACT試験の結果。 FACT試験：Febuxostat Allopurinol Controlled Trial（FACT）試験は、第3相、無作為化、二重盲検、多施設、52週間にわたる試験です。 フェブキソスタット80mgQD（n=256）、フェブキソスタット120mgQD（n=251）、アロプリノール300mgQD（n=253）に760名の患者さんが無作為に割り付けられました。
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Febuxostat の血清尿酸値低下作用は迅速かつ持続的でした。
血清尿酸値 <6.0 mg/dL (357 μmol/L) への低下は第2週目までに認められ、治療中維持されました。
腎障害を持つ患者のサブグループにおける一次エンドポイントです。 CONFIRMS試験において、軽度から中等度の腎機能障害を有する痛風患者を前向きに解析した結果、表2に示すとおり、フェブキソスタット80mgは、軽度から中等度の腎機能障害を有する痛風患者（調査対象患者の65%）においてアロプリノール300mg/200mgまたはフェブキソスタット40mgと比較して血清尿酸値< 6.0 mg/dL（357μmol/L） への低下が顕著であり、その有効性は確認されました。 (表2参照）アイコンをクリックすると表・図・画像を表示します
sUA≧10mg/dL患者サブグループにおける主要評価項目：約40％の患者（APEXとFACTの合計）はベースラインのsUAが10mg/dL以上であった。 このサブグループにおいて、フェブキソスタットの主要評価項目（最終3回目の投与時のsUA < 6.0 mg/dL）を達成した患者さんの割合は41％（80 mg QD）であり、アロプリノール300 mg/100 mg QD群では9%、プラセボ群で0%でありました
。0 mg/dL）を達成した患者の割合は、フェブキソスタット40 mg QD投与群で27％（66/249）、フェブキソスタット80 mg QD投与群で49％（125/254）、アロプリノール300 mg/200 mg QD投与群で31％（72/230）でした。
臨床的アウトカム：痛風の再燃に対して治療を要する患者の割合。 APEX試験。 8週間の予防期間中、痛風発作の治療を必要とした被験者の割合は、フェブキソスタット80mg28％、アロプリノール300mg23％、プラセボ20％でした。 痛風発作は予防期間中に増加し、時間の経過とともに徐々に減少しました。 8週目から28週目にかけて、被験者の46％から55％が痛風発作の治療を受けていた。 試験の最後の4週間（第24-28週）に痛風発作が発生した被験者は、フェブキソスタット80mgで15％、アロプリノール300mgで14％、プラセボで20％であった
FACT試験。 8週間の予防期間中、痛風発作の治療を必要とした被験者の割合は、フェブキソスタット80mg投与群で22％、アロプリノール300mg投与群で21％であった。 8週間の予防期間終了後、痛風発作の発生率は増加し、時間の経過とともに徐々に減少した（8週目から52週目まで痛風発作の治療を受けた被験者の割合は64％および70％）。 なお、本試験の最後の4週間（第49-52週）における痛風発作は、フェブキソスタット80mg群では6%、アロプリノール300mg群では11%に認められました。
痛風発作の治療を必要とした被験者の割合（APEXおよびFACT試験）は、ベースライン後の平均血清尿酸値が8957>6未満となった群で数値的に低くなっていました。0mg/dL、<5.0mg/dL、<4.0mg/dLは、投与期間の最後の32週間（20週-24週-49週-52週間隔）において、ベースライン後の平均血清尿酸値が6.0mg/dL以上になった群と比べて、数値が低かった
CONFIRMS研究。 痛風発作（初日～6カ月目）に対して治療を必要とした患者の割合は、フェブキソスタット80mg群、アロプリノール群でそれぞれ31％、25％であった。 痛風発作の治療を必要とした患者の割合は、フェブキソスタット80mg群と40mg群の間で差は認められませんでした。
長期非盲検延長試験 EXCEL試験（C02-021）。 Excel試験は、主要な第3相試験（APEXまたはFACT）を終了した患者さんを対象とした、3年間のオープンラベル、多施設、無作為化、アロプリノール対照、安全性延長試験でした。 フェブキソスタット80mgQD（649名）、フェブキソスタット120mgQD（292名）、アロプリノール300/100mgQD（145名）の計1,086名の患者さんが登録されました。 約69％の患者さんが治療法の変更を必要とせず、最終的に安定した治療が行われました。 血清尿酸値は長期にわたって維持された（例：フェブキソスタット80mgの初回投与患者の91％が36ヵ月目に血清尿酸値<6.0mg/dLを達成）。 1364＞フェブキソスタット80mgQDの最終安定投与患者の46％が、ベースラインから最終診察日までの間に主要な触知可能なトフスが完全に消失しました。＜1364＞FOCUS試験（TMX-01-005）は、TMX-004試験でフェブキソスタットの4週間二重盲検投与を完了した患者の5年間のフェーズ2、オープンラベル、多施設、安全性延長試験でした。 116名の患者さんが登録され、最初にフェブキソスタット80mgQDが投与されました。 血清尿酸値<6.0mg/dLを維持するために62%の患者さんが用量調節を必要とせず、38%の患者さんが最終的に安定した用量に達するために用量調節を必要としました。
第3相臨床試験において、フェブキソスタット投与患者において軽度の肝機能検査異常が観察されました（5.0％）。 これらの割合は、アロプリノールで報告された割合（4.2%）と同程度でした（「使用上の注意」を参照）。 長期オープンラベル延長試験において、フェブキソスタット長期投与患者（5.5%）及びアロプリノール長期投与患者（5.8%）でTSH値の上昇（＜8232＞5.5μIU/mL）が認められた（「使用上の注意」参照）
市販後長期試験について。 CARES試験（TMX-67_301）は、痛風患者であって、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、冠動脈または脳血行再建術、脳卒中、入院中の一過性虚血発作、末梢血管疾患、微小血管または大血管疾患の証拠を有する糖尿病を含む主要な心血管疾患の既往を有する患者においてフェブキソスタットとアロプリノールによる心血管予後の比較を行った多施設、無作為二重盲検非劣化試験であり、フェブキソスタットの投与量は、アロプリノールを投与した患者と比較した。 sUAが6mg/dL未満となるように、フェブキソスタットは40mgから80mgまで（腎機能に関係なく）、アロプリノールは腎機能正常者および軽度腎障害者では300から600mgまで、中等度腎障害者では200から400mgまで100mg刻みで漸増された。
CARESの主要評価項目は、非致死的MI、非致死的脳卒中、CV死亡、緊急冠動脈再灌流を伴う不安定狭心症の複合であるMACEが最初に発生するまでの期間でした。
エンドポイント（主要および副次的）は、二重盲検試験薬の少なくとも1回の投与を受けたすべての被験者をランダム化し含めたITT分析に従って分析されました。
全体では56.6%の患者が早期に試験治療を中断し、45%の患者がすべての試験訪問を完了しなかった。
合計6,190人の患者が中央値32ヶ月間追跡され、曝露期間中央値はフェブキソスタット群（n 3098）およびアロプリノール群（n 3092）で728日であった。
主要評価項目であるMACEの発生率はフェブキソスタット群とアロプリノール群で同等であった（それぞれ10.8%対10.4%、ハザード比1.03、両側95%信頼区間の繰り返し0.89-1.21）。MACEの個々の構成要素の分析では、アロプリノールよりフェブキソスタットの方がCV死亡率が高く（患者の4.3%、3.2%）、HR1.34、95%CI1.03-1.73）、また、アロプリノールではCV死亡率は低くなった（患者の4.2%、3.2%）。 フェブキソスタット群（3,098例中83例、2.7％）では、アロプリノール群（3,092例中56例、1.8％）に比べ、心臓突然死が最も多い判定原因であった。 フェブキソスタットによるCV死の生物学的妥当性は不明である。 その他のMACEイベントの発生率はフェブキソスタット群とアロプリノール群で同等であった。すなわち、非致死性MI（患者の3.6％対3.8％、HR 0.93、95％CI 0.72-1.21）、非致死性脳卒中（患者の2.3％、HR 1.01、95％CI 0.73-1.41）、不安定狭心症による緊急血行再建（患者の1.6％対1.8％、HR 0.86、95％CI 0.59-1.26）であった。 全死亡率もアロプリノールよりフェブキソスタットの方が高く（7.8%対6.4%；HR 1.22；95% CI 1.01-1.47）、これは主に同群におけるCV死亡率の高さが原因でした（「注意事項」の項参照）。
心不全による入院、虚血に関連しない不整脈による入院、静脈血栓塞栓イベント、一過性脳虚血発作による入院の判定率は、フェブキソスタットとアロプリノールで同等であった
薬物動態。 健常者において、フェブキソスタットの最大血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は、10mgから120mgまでの単回及び複数回の投与により用量比例的に増加した。 120mgから300mgの用量では、フェブキソスタットのAUCは用量に比例した増加よりも大きい増加が認められた。 10mgから240mgを24時間ごとに投与した場合、顕著な蓄積は認められなかった。 1364＞高尿酸血症と痛風の患者211例を対象に、フェブキソスタット40-240mgQDを投与し、薬物動態／薬力学解析を実施した結果、フェブキソスタット40-240mgQDは、高尿酸血症と痛風の患者211例に投与され、平均排泄半減期（t1/2）が約5～8時間となった。 一般に、これらの解析で推定されたフェブキソスタットの薬物動態パラメータは、健常者から得られたパラメータと一致しており、健常者が痛風の患者集団における薬物動態／薬力学的評価の代表的なものであることを示している。
吸収性 フェブキソスタットは速やかに（tmax 1.0-1.5 h）、かつ良好に吸収される（少なくとも84％）。 1日1回40mg、80mg及び120mgの単回又は複数回経口投与後のCmaxはそれぞれ約1.5～1.6μg/mL、2.8～3.2μg/mL及び5.0～5.3μg/mLであり、また、1日1回の投与では、Cmaxは約0.1μg/μlである。 フェブキソスタット錠の絶対的バイオアベイラビリティは検討されていない。
1日1回80 mgの複数回経口投与または高脂肪食を伴う120 mg単回投与では、Cmaxが49％および38％、AUCが18％および16％それぞれ減少した。 しかし、80mgの反復投与では、血清尿酸濃度の減少率に臨床的に有意な変化は認められませんでした。 従って、フェブリクは食事を気にせず服用することが可能です。 フェブキソスタットの見かけの定常分布容積（Vss/F）は、10～300mgの経口投与で29～75Lであった。 フェブキソスタットの血漿蛋白結合率は約99.0％である。2％（主にアルブミンに対して）であり、40mgおよび80mgの投与で達成される濃度範囲において一定であった。 活性代謝物の血漿蛋白結合率は約82％～91％である。
生体内移行。 フェブキソスタットは、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（UDPGT）酵素系による抱合およびチトクロームP450（CYP）系による酸化により広範に代謝される。 薬理活性を有する4つの水酸化代謝物が同定されており、そのうち3つはヒトの血漿中に存在する。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、これらの酸化代謝物は主にCYP1A1、CYP1A2、CYP2C8またはCYP2C9によって生成され、フェブキソスタットのグルクロニドは主にUGT 1A1、1A8および1A9によって生成されることが示されている。 フェブキソスタットは、肝および腎の両経路で排泄される。 14C標識フェブキソスタット80mgの経口投与後、投与量の約49％が未変化体（3％）、活性物質のアシルグルクロニド（30％）、既知の酸化的代謝物及びその抱合体（13％）及びその他の未知代謝物（3％）として尿中に回収された。 また、尿中への排泄に加え、投与量の約45％がフェブキソスタットの未変化体（12％）、活性物質のアシルグルクロニド（1％）、既知の酸化的代謝物及びその抱合体（25％）、その他の未知代謝物（7％）として糞便に回収された。 専用の第I相薬物動態試験において、軽度、中等度又は重度の腎障害を有する患者にフェブキソスタット80mgを複数回投与したところ、フェブキソスタットのCmaxは腎機能が正常な被験者と比較して変化しなかった。 また、フェブキソスタットの平均総UCは、腎機能正常群の7.5μg・h/mLから重度腎機能障害群の13.2μg・h/mLと約1.8倍増加した。 また，活性代謝物のCmaxおよびAUCはそれぞれ最大2倍および4倍に増加した。 1364＞母集団薬物動態解析により、フェブキソスタット40mgまたは80mgを複数回投与した場合、痛風患者および軽度（n=334）、中度（n=232）または高度（n=34）腎機能障害患者のフェブキソスタットの平均経口クリアランス（CL/F）値は腎機能が正常（n=89）の患者と比較してそれぞれ14%、34%、48%減少しました。 また、定常状態におけるフェブキソスタットのAUC中央値は、腎機能正常者と比較して、40mg投与で18％、49％及び96％、80mg投与で7％、45％及び98％増加した。 軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度（Child-Pugh分類B）の肝障害を有する患者にフェブキソスタット80mgを複数回投与した場合、フェブキソスタット及びその代謝物のCmax及びAUCは肝機能正常者と比較して大きな変化は認められませんでした。 1364＞年齢：高齢者において、フェブキソスタット及びその代謝物のAUCは、若年健康者と比較して、フェブキソスタットの複数回経口投与による有意な変化は認められませんでした＜1364＞性別：高齢者において、フェブキソスタット及びその代謝物のAUCは、若年健康者と比較して、有意な変化は認められませんでした。 フェブキソスタットの複数回経口投与後のCmax及びAUCは、男性に比べ女性でそれぞれ24％及び12％高くなった。 しかし、体重補正したCmax及びAUCは男女間で差がなかった。 性別による用量調節は必要ありません。
毒性学 前臨床安全性データ。 非臨床試験における影響は、一般にヒトの最大曝露量を超える曝露量で観察された。
発がん性、変異原性、生殖能力への障害。 発がん性：F344ラット及びB6C3F1マウスを用いた2年間の発がん性試験が実施された。 雄ラットでは24 mg/kg（ヒト最大推奨用量80 mg/日のヒト血漿中曝露量の25倍）、雌マウスでは18.75 mg/kg（80 mg/日のヒト血漿中曝露量の12.5倍）で膀胱の移行細胞乳頭腫及び癌の増加が観察されました。 また、膀胱新生物は、腎臓及び膀胱における結石形成に続発した。
遺伝毒性に関する標準的な一連の試験では、フェブキソスタットの生物学的に関連した遺伝毒性作用は認められなかった。
フェブキソスタットの48 mg/kg/日までの経口投与では、雄ラット及び雌ラットの生殖能力及び生殖能力に影響を及ぼさないことが確認された。
フェブキソスタットによる生殖能力障害、催奇形性作用又は胎児への害は確認されなかった。 ヒト曝露量の約4.3倍のラットにおいて、離乳指数の低下及び子供の発育低下を伴う高用量母体毒性が認められた。 ヒト曝露量の約4.3倍の妊娠ラット及び約13倍の妊娠ウサギで実施した催奇形性試験では、催奇形性は認められなかった
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