Frontiers in Endocrinology

Introduction

プロラクチノーマはプロラクチン（PRL）を合成する下垂体腺腫の一つで、下垂体腺腫全体の最大45%を占め、臨床現場では高プロラクチン血症による症状と高い関連がある(1)。プロラクチノーマの患者さんでは、女性では乳汁漏出や月経障害、男性では性欲減退や勃起不全が主な症状です(2)。プロラクチノーマは、腫瘍の大きさにより、マイクロプロラクチノーマ（直径10mm未満）とマクロプロラクチノーマ（直径10mm以上）に分類されます。マイクロプロラクチノーマはPRLの分泌が比較的少なく、予後が良好である一方、マクロプロラクチノーマはPRLの分泌が多く、生物学的に攻撃的であるため、管理に特に困難を伴うことが多い（3、4）。

臨床現場では、腫瘍量の制御、PRL分泌の正常化、神経学的症状の緩和、下垂体の正常機能の回復を目的に、プロラクチノーマ患者に対する第一選択治療としてドーパミン作動薬（DA）が推奨されている（5-7）。外科的治療は、DAsの高用量投与に耐えられない患者さんやDAsの投与に反応しない患者さんに対してのみ、第二選択治療として考慮されます（5）。ブロモクリプチン（BRC）、カベルゴリン（CAB）などのDA剤による長期投薬治療は、ほとんどの症例で腫瘍の増殖を抑制する高い効果があります(8)。しかし、薬物療法に抵抗性あるいは不耐性を示す患者も少なくない。薬物療法を中止すると高プロラクチン血症が再発することが、多くの研究で観察されています(9-11)。さらに悪いことに、最近、心臓弁に対する薬物の副作用も注目されています（12, 13）。これまでのところ、外科的治療は、下垂体腫瘍の脳出血、急性視力低下、頭蓋内圧亢進などの特殊な状態においてのみ、あるいは患者の希望を考慮した上で、第一選択治療として選択されています（14, 15）。下垂体へのアプローチにおける最新の脳神経外科技術はここ数十年で著しく発展しており、特に内視鏡的経蝶形骨手術の発展に基づき、腫瘍の完全切除後にPRL値の正常化と性腺機能の回復が、重症合併症がまれな新しい症例で示されています（16-18）。

プロラクチノーマはDAs治療によく反応し、長期間の介入により大部分の患者でPRL値の正常化が達成されることはよく知られているが、異なる研究において薬剤の中止後に高い割合で高プロラクチン血症の再発が観察されていた。プロラクチノーマ患者の予後を改善するために、最適な治療戦略はまだ議論中であり、臨床医にとって困難な問題であると思われます。そこで、臨床医にエビデンスに基づいた推奨をするために、我々はプロラクチノーマ患者における一次治療（内科）と一次治療（外科）の長期的なPRL正常化の効果を比較するメタ解析を実施しました。マイクロプロラクチノーマとマクロプロラクチノーマの長期寛解の可能性を提供することが目的です。

方法

この論文はPRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) ガイドライン（19）に従って書かれています

対象基準

1. マイクロプロラクチノーマまたはマクロプロラクチノーマの確実な診断を受けた患者。 2.第一選択治療としてDAs治療（BRC、CABに限る）または様々なアプローチによる外科治療を受けた患者を対象とした。手術前にDAs治療を受けていた患者は手術群から除外した。薬物療法群：

(1) 治療期間は2年以上、治療中にPRLの正常化が確実なデータで確認できること(5)

(2) 追跡期間は休薬後12カ月以上、治療開始後3カ月以上、薬物療法群：

3. この期間中に妊娠した患者は除外した。 (3)性別、年齢、DAsの平均投与量、治療前のPRLの平均値などの追加情報を提供すること

手術群：

(1) 追跡期間が術後12ヶ月以上である。長期寛解率を報告または算出すべきである。

(2) 必要に応じて術後のDAs維持について言及すべきである。

(3) 性別、年齢、DAsの平均投与量、術前の平均PRLなどの追加情報を提供すべきである。手術直後の短期寛解率が報告されているとより良い。

4. 少なくとも3人の被験者を持つ症例報告を含むすべてのタイプの研究をまとめた。

Search Strategy

内科的または外科的戦略によって治療されたプロラクチノーマを扱う論文を特定するために以下のデータベースで検索を行った。 Medline/PubMed，EMBASE/Ovid，およびWeb of Science。検索は2018年7月に，「プロラクチノーマ」「プロラクチン分泌下垂体腺腫」「高プロラクチン血症」「内科的治療」「ドーパミンアゴニスト」「外科的治療」をキーフレーズとして，様々な組み合わせで実施された。検索方法は、各データベースに合わせて変更した。言語の制限は設けなかった。また，各論文の参考文献リストを手作業で検索し，関連する研究を追加で取得した。また，現在進行中の関連臨床試験を特定するため，ClinicalTrials.govでも追加検索を行った。

Study Extraction

Qianquan Ma（主査）と Jun Su（副査）が検索手順で見つかった各論文のタイトルと要旨を独立して審査し，適格と思われるすべての試験のフルテキスト版入手を行った。全文を入手した後、査読者は再度研究をチェックし、適格基準を適用してさらに論文を除外した。すべての不一致は、査読者間で数回の真剣な議論を経て、最終的な合意を得た。介入や治療後の結果について限られた情報しか提供されていない研究の場合、著者に連絡してデータを詳細に提供するよう求めた。また、論文抽出シートによる完全なデータ抽出は、査読者が対象論文の症例を個別に確認し、最終的な合意に達した後に完了した。データ抽出シートには、登録患者、治療介入、臨床転帰、研究の質的指標に関する以下の情報が含まれていた。

統計解析

データは頻度、平均±標準偏差、中央値（範囲）として表示される。サンプルが正規分布しているかどうかを調べるために、1-sample Kolmogorov-Smirnov 検定を行った。性別、年齢、治療前の平均PRL値、長期寛解率の差は、Mann-Whitney-U検定により推定した。 Forest Plotは、ソフトウェアRバージョン3.4.0とパッケージ “Meta “を用いて実施した。その他の統計解析は、市販の統計ソフト（IBM SPSS Statistics 24.0）を用いて行った。 P < 0.05の値を統計的に有意とした。

Results

Search Results

我々の研究戦略の結果を図1に示した。 2018年7月以前の複数のデータベースからの文献検索により、関連する可能性のある出版物が特定された。論文のタイトルと抄録のクイックスキャンに基づき、76件の論文をさらなる全文解析の対象となり得るものとして特定した。フルテキストのない論文は8件で、そのほとんどはEMBASEデータベースに独占的に記録されていた。適格性基準で詳細に評価した結果、13の論文、合計809人の患者が最終的なメタ分析に含まれた（9-11, 20-29）。 13件の論文の詳細は表1にまとめた。文献検索と研究選択のフローチャート。

TABLE 1

Table 1. メタアナリシスに含まれる研究の特徴

Clinical Outcomes of Interventions

異質性の潜在的原因を評価するため、投薬コホートと手術コホート間の要因についてMann-Whitney-U検定を実施した。年齢、性別、治療前のPRL値には統計的な差は見られなかった（表1）

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on Long-Term Remission Rate of All Prolactinomas

投薬コホートでは効果量の異質性が高いため（I2 = 70%, P < 0.01）、メタ解析にはランダム効果モデルを使用した。結果を図2に示す。長期寛解率は、88％（95％CI：0.82-0.92）に対し、DAs投与群では52％（95％CI：0.43-0.61）であった。両群間に有意差が認められた（P = 0.001）。

FIGURE 2

Figure 2. 全プロラクチノーマの長期寛解率に対する第一選択治療としての薬物療法 vs 手術の効果を説明したフォレストプロット。 (A）すべてのプロラクチノーマの薬物療法コホートにおける長期寛解率。 (B)全プロラクチノーマの手術コホートにおける長期寛解率

TABLE 2

Table 2. 薬物療法と手術によるPRLの長期寛解率の違い

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on Long-Term Remission Rate of Microprolactinomas

薬物療法コホートでは高い異質性も検出され（I2 = 61%, P = 0.03）、解析にランダム効果モデルを選択しました。図3の結果から，手術群では91％（95％CI：0.84-0.95）とDA群60％（95％CI：0.50-0.69）より長期寛解率が高いことが示された。一方、有意差は表2（P = 0.002）に示された。

Figure 3

Figure 3. マイクロプロラクチノーマの長期寛解率に対する第一選択治療としての薬物療法対手術の効果を説明するフォレストプロット。 (A）マイクロプロラクチノーマの薬物療法コホートにおける長期寛解率。 (B) マイクロプロラクチノーマの手術コホートにおける長期寛解率

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on Long-Term Remission Rate of Macroprolactinomas

試験に異質性は認められなかった（I2 = 0%, P = 0.45; I2 = 0%, P = 0.74)．本研究では、ランダム効果モデルを用いて解析を行った。図4のデータでは，オールプロラクチノーマとマイクロプロラクチノーマで一貫した結果が得られた。手術コホートでは77％（95％CI：0.66-0.86）が投薬コホート43％（95％CI：0.36-0.49）より予後が良いことが確認された。また、表2（P = 0.003）にも有意差が認められた。

FIGURE 4

Figure 4. マクロプロラクチノーマの長期寛解率に対する第一選択治療としての薬物療法 vs 手術の効果を説明するフォレストプロット。 (A）マクロプロラクチノーマの薬物療法コホートにおける長期寛解率。 (B) マクロプロラクチノーマの手術コホートにおける長期寛解率

Risk of Bias

全体リスクに対する単一研究の影響は、漏斗図を用いてグラフで評価された。漏斗状の頂点は左右対称に近く，どの研究も結果に大きな影響を及ぼしていないことが示された。しかし，外科系コホートでは論文数が比較的少ないため，バイアスのリスクがある可能性がある。

考察

プロラクチノーマに対して最もよく推奨される治療法は、CABとBRCである。この2つの薬剤はいずれもプロラクチノーマ細胞に発現するドーパミン受容体を活性化し、細胞死を引き起こし、細胞の代謝を低下させ、PRLの産生と分泌を阻害する特徴がある（30、31）。また、CABはBRCに比べ、投与回数が少なくても効果が高く、忍容性が高いことが実証されています（32, 33）。しかし、DAsを長期投与した場合、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐などのよく知られた副作用のほかに、最近では心臓弁異常のリスク増加の懸念も出てきている（34, 35）。プロラクチノーマ患者へのDAs投与は大きな成功を収めているが、治療期間中に厳格な中止基準を満たしたとしても、休薬後に高プロラクチン血症を再発する患者が少なからず報告されている（9, 10, 25）。 2年間の十分なDAs治療によりPRL値が正常化し、腫瘍量が明らかに減少（50％以上）しても、休薬後の高プロラクチン血症再発の可能性があり、DAs治療反応者でも薬物治療は長期寛解を保証できないことが示唆される。これまでのところ、下垂体手術は、薬物療法が無効な場合や、DAsの副作用に耐えられない場合の第二選択治療として受け入れられています。また、腫瘍内出血や脳出血などの特殊な病態では第一選択治療とされています（36）。現代の脳神経外科の発展、特に内視鏡的経蝶形骨手術の発展により、手術中の可視化領域が広くなり、切除範囲の拡大や安全性の向上が可能となった。内視鏡下手術は、術野の拡大や近接視野により、より効果的かつ安全な腫瘍組織の切除が可能です。そのため、手術中に正常な神経組織をより多く確認し、保存することができる（37）。より高いホルモン回復率と視力改善率、および術後合併症の低発生率はすべて、効果的な現代の下垂体手術がプロラクチノーマの管理のための代替戦略である可能性を示している（21、38）。さらに、手術前にDAs治療を受けた患者では、おそらく薬剤による腫瘍の線維化に起因して、手術による治癒率が低いことが示された（39, 40）。この観点から、プロラクチノーマ、特にマイクロプロラクチノーマでPRL値が低い患者に対して、薬物治療と手術のどちらが最適な選択なのかを検討する理由があります。

薬物治療と手術治療の長期寛解率を直接比較するために、第一選択療法として手術を受けた患者と第一選択療法としてDAsを投与した患者のメタアナリシスを行いました。薬物療法コホートでは、DAsに感受性があり、治療手順においてPRL値の正常化を達成したことを示す薬物離脱の基準を満たした患者を選択した。したがって、薬物療法に抵抗性または不耐性のある患者は本研究から除外した。本研究の目的は、異なる介入を受けた患者の予後を推定することであり、そのため長期寛解率が唯一の測定基準であった。驚くべきことに、このプール解析の結果、手術コホートの長期寛解率はプロラクチノーマ全体だけでなく、マイクロプロラクチノーマとマクロプロラクチノーマでもそれぞれ有意に高いことが示されました。本研究では、91％の寛解率は、これまでに報告されたマイクロプロラクチノーマ患者の82～86％の手術寛解率よりわずかに高い（41～44）。 77％の寛解率は、マクロプロラクチノーマ患者に対する48～76％という報告データとほぼ同様である（45～47％）。手術コホートではいずれの研究も死亡率を示していない。一過性糖尿病、脳脊髄液減少症、視力低下、動眼神経および外転神経の麻痺が主な病的状態であったが、その頻度は低いものであった。また、術後副腎皮質機能低下症が数例で報告されている。手術療法を中心とした長期臨床成績は薬物療法を中心とした長期臨床成績より有意に良好であったが，我々の手術コホートのほとんどの研究では，術後にPRL値をコントロールできない患者に対して薬物療法の貢献が無視できないことを述べており，場合によっては複数治療戦略の必要性を示している。 10-20％近くの患者がPRLの正常化という点でDAs治療に反応しないか、副作用に耐えられないことを考慮すると（48、49）、この部分の患者は我々の投薬コホートから除外されており、第一選択療法としてDAs治療を受けた患者の総臨床寛解率は我々の研究の結果よりもさらに低くなるはずである。さらに、別の研究により、高い外科的寛解率と術前の RRL レベルとの関連性が証明された。術前PRL値＜7153＞100ng/mlの患者の92％、術前PRL値101～200ng/mlの患者の75％が有望な臨床予後を経験したが、術前PRL値＜4838＞200ng/mlの患者の37％だけが手術の成功に至った（50）。この点から、特にマイクロプロラクチノーマまたは術前PRL値が低い患者において、より良好な長期予後を得るための第一選択として外科的管理を推奨することは、経験豊富で腕のいい脳外科医にとって妥当なことである。最近、いくつかの研究では、2つの戦略がプロラクチノーマ患者の全体的な治療費とQOLに与える影響を比較する分析も行われている。費用対効果分析のデータから、平均余命10年未満の若年マイクロプロラクチノーマ患者において、薬物療法は手術よりもコストが高く、効果も低いことが明らかになった(51)。別の研究ではさらに感度分析を達成し、手術は内科的管理または患者の幅広い特性よりもプロラクチノーマの費用対効果の高い治療法であることが証明された(52)。一方、他の研究では、手術治療を受けた患者は健常対照者と比較してQOLが同等であった(53)が、DAs治療患者ではQOLが損なわれ、特に不安や抑うつが増加するためである(54、55)

Limitations

このメタ解析の限界に言及する必要がある。まず、プロラクチノーマの第一選択手術治療に焦点を当てた研究がほとんど発表されていないため、手術コホートの患者数は投薬コホートよりはるかに少なかった。手術療法を受けた患者の長期寛解率ははるかに高いにもかかわらず、サンプルサイズが比較的小さいため、特にマクロプロラクチノーマのサブグループにおいてバイアスが存在する可能性がある。また、元の研究による出版バイアスが存在する可能性もある。第二に、手術コホートにおける術後DAs投与の詳細が明らかでなかったため、手術後にDAsを投与された患者とDAsを第一選択治療として受け入れた患者の正確な投与量と期間を比較することは不可能である。これらの問題点から、プロラクチノーマ患者を対象とした無作為化臨床試験において、長期寛解率、薬剤の副作用、手術合併症に関して、DA治療と経蝶形骨手術の比較評価を行うことの重要性が強調された。第三に、我々は内科的コホートにおいてDAs治療に対して不耐性または抵抗性の患者群を除外したため、本研究の長期寛解率は一般的な寛解率を表すことはできない。薬物治療を受けた患者の一般的な寛解率は、我々の研究よりさらに低いはずである。第四に、我々は外科手術が患者にとって第一選択となりうると考えているが、我々の論文では外科手術の適応について標準化がなされていない。このような情報を詳細に把握するために、さらなる調査が必要である。第五に、詳細な情報の制限のため、プロラクチノーマはマイクロとマクロのサブグループにのみ分割された。巨大プロラクチノーマの定義は本研究では適用されず、その結果、この種の浸潤性プロラクチノーマの完全な理解を欠くことになった。巨大プロラクチノーマに対する最善の治療戦略を示すためには、さらなる調査が必要である。

結論

総合すると、現代の経蝶形骨手術は長期寛解率の点で最適であると考えられ、特にマイクロプロラクチノーマの患者における妥当な代替戦略のように思える。さらに，外科的介入は患者の経済的コストとQOLに寄与することも報告されている。第一選択の外科的治療を受けた後、最良の臨床結果を得るために、術後のPRL値に基づいてDAsの投与を検討すべきである

Author Contributions

QM、JS、QLは実験の構想およびデザインを行った。 QM、JS、YL、MLは実験を行った。 YL、JW、QMはデータを解析した。原稿はQM，JW，JS，WLが執筆した。 QLが全体の監修を行った。 QM、JS、YL、JW、WL、ML、QLは、掲載されるバージョンの最終承認を行った。

資金

この研究は、中国科学技術省の国家重点技術研究開発プログラム（助成金番号2014BAI04B01）および中国国家自然科学基金（助成番号31771630）からの助成金によって支援されました。