はじめに
神経管欠損（NTDs）は中枢神経系の最も多い出生時障害で、世界中で1000生誕に0.5～10数人の範囲で発生する(1)。 NTDは、胚の神経管閉鎖不全に起因する多因子疾患である。 NTDの臨床的表現型は、胚の神経管閉鎖のポイントに依存し（2）、頭蓋内裂孔は、脳と脊髄が同時に露出することになる。 無脳症は中脳や前脳の閉鎖不全により、脳が露出する(1, 3)。 頭蓋内斜頸と無脳症は共に出生後の生活に支障をきたす。 二分脊椎は脊髄神経管の閉鎖不全が原因である(1)。 二分脊椎の大部分は非染色性のNTDである(4)。 他の関連疾患を伴うNTDである症候群性二分脊椎は、NTDの10％未満を占める症候群性二分脊椎に伴う遺伝的問題の例として、Jarcho-Levin症候群（5）、X-linked heterotaxy（6）、DiGeorge症候群（7）、またTurner症候群（8）などが考えられる（4, 9）。
NTDの中でも二分脊椎は最も多いタイプとして知られており、二分脊椎の患者さんは生存率が高いと言われています(10)。 ヒトの妊娠28日目頃に脊髄神経管が閉じないことが原因です（11）。 二分脊椎には、後天性二分脊椎と開口性二分脊椎の2つのタイプがあります。 閉塞性二分脊椎は、病変部が皮膚で覆われ、脊髄が露出していない閉鎖型の二分脊椎である(4)。 一方、開口型は、ヘルニア嚢の有無にかかわらず、脊髄が周囲に露出し、皮膚で覆われていない状態である(9, 11, 12)。 二分脊椎の表現型は、病態生理に応じて、脊髄髄膜瘤、髄膜瘤、脂肪髄膜瘤、脂肪髄膜瘤などのサブタイプに分類される（図1）。 異なる二分脊椎のサブフェノタイプを模式的に表したもの。 (A）脊髄が脊柱管の外にある脊髄膜貫通症が示されている。 この表現型は開口性二分脊椎の重症型に相当する。 (B)脊髄が脊柱管の外に出ていない髄膜瘤を示す。 この表現型は、ヘルニア嚢内の神経物質の有無により、閉塞性二分脊椎または開口性二分脊椎となる。 (C）閉塞性二分脊椎のタイプである脂肪髄膜嚢は、絡み合った脂質球（黄色）と脊髄の存在で示されている。 (D）閉塞性二分脊椎を示す脂肪髄膜小胞は髄膜小胞を模倣しているが、脂質小胞が存在する。
マレーシアにおける二分脊椎の危険因子は、二分脊椎が多因子であることを考えるとこれまで調査されてこなかった（13-16）；したがってマレーシアの環境因子は二分脊椎の病因に関連しており、さらなる解明が必要である。 したがって、我々のコホートにおける欠陥の明確なシナリオのために、性別素因、民族性、出生時体重、母親の年齢、欠陥の詳細、および関連する条件を含む、患者と母親の両親の基本情報を含めることにした。 また、患者の歩行や教育を精査し、各患者の欠陥の重症度に応じた管理・治療を改善した。 本研究は、2003年から2016年まで、マレーシアの首都クアラルンプールの主要病院における二分脊椎症例の発生とフォローアップに焦点を当てたものである。 4654>
材料と方法
ヒト倫理承認
データはマラヤ大学医療センター（UMMC）の患者情報部門から、機関UMMCECヒト倫理委員会の承認（MEC Ref.）を経て取得された。 4654>
Data Collection
マラヤ大学医療センターはマラヤ大学の一部で、マレーシアのクアラルンプールに位置する半官半民の医療機関です。 マレーシア全土の紹介医療機関として機能している(17)。 このレトロスペクティブな研究のためのデータは、UMMCの患者情報部から入手した。 得られた記録は、13年間（2003～2016年）の期間にICD10：Q05（Spina bifida）に従って二分脊椎と診断された患者からのものであった。 取得したデータは、（a）患者の民族、性別、出生年、出生体重、出生期、母親の年齢、出産形態（自然経膣分娩／帝王切開）に関する人口統計学的詳細である。 (b)診断名、開存性または閉鎖性病変、病変のレベル、症候性または非症候性についての欠陥の詳細 (c)心室腹膜シャントの挿入を含む水頭症など二分脊椎に伴う他の疾患の有無 (d)患者の歩行および教育について。
統計分析
データはStatistical Program for the Social Sciences (SPSS, version 22.0, 2013, IBM corp)を用いて分析された。 分割表を用いて診断の種類に基づく民族と性別の度数分布を表示し、カイ二乗を用いて検定した。 p < 0.05の差は、変数間の関係を示す有意な差とみなされた。 グラフの作成にはGraphPad Prism 5を用いた。
結果
我々のコホートにおける二分脊椎の推定有病率
86名の患者記録が、不偏のフィルタリング後に記録から検索された特定の情報に従って二分脊椎であることが確認された。 この86人の患者から、UMMCだけで年間院内および紹介される二分脊椎症例数は7人と推定される。マレーシアの政府病院の総数を139とし（18）、マレーシア統計局（19）に基づく年間平均出生数を52万人とすると、我々の研究対象における二分脊椎症の推定有病率は1という高い数字になる。計算方法1：
UMMCがリファーラルセンターであることを考慮すると、UMMCがより高い数字を記録する可能性がある。 しかし、他の問題として、二分脊椎の妊娠終了、二分脊椎の流産、報告されていない二分脊椎の症例などがあり、発生件数を減少させる可能性がある。 出生した二分脊椎症例とUMMCに紹介された二分脊椎症例を区別することはできない。 86例の出生児のうち、どれがUMMCで出生し、どれが紹介されたかは不明である。 そのため、適宜重み付け調整を行った(20)。
患者情報部から合計206例を入手し、ICD10: Q05に分類された。 しかし、上記のように確認できたのは86例であり、その結果、ICD10:Q05で二分脊椎と記載されていた120例もの症例が不完全であることが確認された。 そこで、これを考慮した再計算を行った。 計算方法2：
人口統計データ解析
2003年から2016年の二分脊椎患者数は図2aの通りであった． 合計35%（n=30）が自然経膣分娩で生まれ、42%（n=36）が下関節帝王切開で生まれている。 他の20例は分娩形態が説明されなかった。 出産時の母体年齢は17歳から42歳で、最も影響を受けた年齢は35歳以下であった（図2B）。 出生時体重は3.1〜3.5kgが多く、1.3〜4.6kgの範囲であった(図2C)。 出生時期のデータは81％の症例から得られ、75％が正期産、6％が未熟児であった。 妊娠週数37週未満を未熟児、37週以上を正期産とした。 我々のコホートでは、59％が男性、41％が女性であった（図2D）。 データベース中の症例の大多数はマレー系で（41.86％；n = 36）、次いで中国系とインド系が同数で27.91％（それぞれn = 24）であった。 少数民族の症例は、カダザン人とパンジャブ人の子供がそれぞれ1.16％（n＝1ずつ）しか登録されていなかった（図2E）
Figure 2. 2003年から2016年までのマラヤ大学医療センターにおける二分脊椎の人口統計学的特徴。 (A)患者コホートの出生年を示す棒グラフ。 (B）31-35歳で最も高いピークを示す母体年齢。 (C）出生時体重は3.1～3.5kgで最も高いピークを示した。 (D）二分脊椎患者の性別の優位性。 (E) 二分脊椎患者の民族性
Types of Defects
NTDとして最も多く報告されたのは、骨髄膜小体を伴う二分脊椎（45.35％、n=39）である（Table 1）。 髄膜瘤を伴う脳梁は各1例（1.16％）、脂肪髄膜瘤は11例（12.79％）であった（表1）。 二分脊椎病変のレベルとしては、腰部（26.7％、n＝23）が最も多く報告された（表2）。 非症候性二分脊椎が大半を占めた（91％）。 本研究では、二分脊椎患者の37％（n＝32）が関連NTDとされる水頭症を併発しており、40％（n＝34）は水頭症なしとされ、23％については特に記録はなかった。 水頭症患者の97%でVPシャント挿入の手術を行わなければならなかった
Table 1. 記録された二分脊椎のタイプの患者の数と割合。
Table 2. 二分脊椎患者の数と割合、病変のレベル。
Mobility and Education
我々のコホートの86人の患者のうち、4歳から16歳までの患者の22 over 67 (32.84%) は、他人に頼ることなく補助具を使って自立して歩行できる移動性の面で把握された。 それ以外のデータは把握されていませんでした。 また、5歳から16歳までの61人の患者のうち22人（36.07％）が、プレイスクールから中学校まで、さまざまなレベルの教育を受けていることがわかりました。 7歳と14歳の2人（3.28％）は学校に通っていませんでした。 その他の60.66%(n=37)の患者は教育に関して不明であった。
Analysis of Diagnosis
診断の種類を比較して、性別の間に有意な関係はなかった。 しかし、民族と診断の種類には関連があった（p＜9247＞0.05）（図3）
Figure 3. 診断の分析。 (A)民族と診断の種類との比較。 (B)診断の種類と性別の比較
考察
この研究は、患者記録から得られたデータを偏りのないフィルタリングによって慎重に操作し、次にデータの外挿によって、一貫性があり潜在的に明らかになる情報を生み出し、二分脊椎患者のQOL向上のために実り多く使用できることを目的としています。 本研究では、クアラルンプールの主要な紹介センターにおける二分脊椎の有病率、二分脊椎のタイプ、主要な民族グループ、母親の年齢、出産方法、出生体重、出生期、性別、水頭症とVPシャント挿入の発生率、欠陥の種類、移動性と教育レベルを含む病変のレベルについて明らかにした。 しかし、(a)医師が記録した情報や臨床検査は、二分脊椎の診断や原因ではなく、治療や処置の緊急性に基づいている、(b)13年間のUMMCへの紹介患者の記録は、患者が後年入院した期間だけをカバーしており、出生時の情報は不明、(c) 患者から医師に提供する情報が不十分である、という理由で検索データは不完全なものにとどまった。 しかし、この議論は、我々の記録から得られたデータに基づいて行われ、あらゆる矛盾が言及され、説明されている。 したがって、我々は、画像の検証を含む患者記録の情報を集計するための、より標準化された形式を提案する。 また、情報を確実に検証できるように、患者の記録から医療画像リポジトリへのオンラインリンクが作成されるべきです。
Prevalence of Spina Bifida in UMMC As an Indicator for Urban Malaysia
患者86人から収集したデータ（図2A）は、本研究における二分脊椎の有病率が出生1000人あたり1.87人から8.9人までで、以前に記録されたものよりはるかに高い有病率を示すものであったことを示しました。 この結果は、マレーシアの主要な紹介病院であるUMMCから収集されたデータであるため、当然ながら高いものであった(17)。 詳細な検査や治療に関しては、ほとんどの二分脊椎患者は、専門医による医療や検査が行われる紹介病院に集められる（4, 21）。 マレーシア国立新生児登録のデータを用いた二分脊椎新生児の前向きコホート研究により、有病率は出生1,000人当たり0.11人であることが示されている（22）。 この研究では、マレーシアの32の病院から2009年に生まれた患者をデータとして取り込んでいる。 マレーシアのキンタ地区の小規模な人口を対象とした別の研究では、NTDの発生率は出生1,000人あたり0.73人と報告されているが、NTDの表現型は特定されていない(23)。 EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) は、2003年から2007年までのヨーロッパにおける二分脊椎の発生率を1,000出生あたり0.51人と推定している(4, 24)。 アメリカやイギリスではより高い頻度であることが分かっている(9, 25, 26)。 一方、中国の山西省のような特定の地域では、世界の他の地域よりもこの疾患の割合が非常に高い（13, 27）。 Booら（22）の研究以来、マレーシアでは二分脊椎に関する他の研究は行われていない。 そこで、本研究では、マレーシアにおける二分脊椎の現状について、より多くのデータを収集することを目的としています。 本研究の結果、二分脊椎の有病率は、国際的に引用されているNTD症例（1）である1,000生児あたり0.5-10と同様であることが明らかになった。 骨髄膜小胞は水頭症や脳梁を合併することが多い(4)。 したがって、脊髄空洞症患者には、感染予防のために露出した脊髄を覆い、必要に応じて水頭症治療のためにVPシャントを挿入する外科的介入が必要である（28）。 病変は、”The Spina Bifida Research Resource “が以前に報告したように、ほとんどが腰部で発生した（表2）(29)。 4654>
また、症候性二分脊椎は全体の9%で報告されている。 代表的な表現型は自閉症と48XY（腹腔内生殖腺）である。 残念ながら、核型分析については、診断を確定するためのカルテに記載されていないため、情報は限られている。 二分脊椎を検出するための出生前超音波検査に関するデータも、今回の調査では入手できなかった。 出生前検診での超音波検査は、二分脊椎の早期発見に用いられている（30）。 しかし、必ずしも正確ではなく、特に閉塞型の二分脊椎の診断に失敗することもある（31）。
Maternal Health Influence Spina Bifida Neonates
我々の記録では、出産時の母親の年齢は35歳未満でほとんど影響を受ける（図2B）。 この発見は、マレーシアの典型的な出産年齢が20歳から35歳（32、33）であることから、その特定の年齢層に最も多いということは理にかなっていると言えるかもしれません。 しかし、今回発表されたデータは、理想的な出産年齢にある健康な母親も影響を受けていることを示唆しており、これは遺伝的または環境的な誘因によるものかもしれない(34)。 この研究の注意点は、母親の葉酸摂取量に関する情報がないことである。 マレーシア保健省は、健康な妊娠を促進するために、すべての妊婦に受胎前後の葉酸補給を推奨しているが（35）、葉酸の摂取は義務ではないため、NTDの高いリスクを生じさせるかもしれない。
我々のデータは、二分脊椎で生まれた満期の赤ちゃんが、疾病対策予防センター（CDC）の小児・妊娠栄養調査システムで示される正常出生体重以内（図2C）だったことを示すものである。 表現型を特定せずにNTDの子孫で低出生体重が大きいことを示唆する他の研究がある（15, 36）。 CDCによると、新生児の体重は2.5kg以上4kg未満であるべきである(37)。
性別については、男性患者が全体の半分以上を占め、59%であった(図2D)。 また，二分脊椎のサブ表現型の大部分において男性の割合が高かった（図3B）。 この不一致は、マレーシアの一般人口では男性が圧倒的に多いという地理的な要因に関連しているのかもしれません。 2014-2016年、マレーシアは女性に比べて男性が0.9百万人多い(19)。 しかし、この結果は、男性に比べて女性の方がNTDsにかかりやすいとする他の国の研究とは矛盾しています(38, 39)。 バングラデシュからの最近の報告でも、二分脊椎は男性に多いことが記録されている(38, 40)。 イギリスの人口ベースの調査では、先天性異常のリスク全体では、男性より女性の方が少ないことが分かっている。
我々の知見から、マレー系の患者は、特に骨髄膜小体および二分脊椎のみのサブタイプ（図3A）において二分脊椎症例の数が最も多い（図2E）ことを記録している。 4654>
Education, Mobility, and the Issue of Management of Spina Bifida in Malaysia
我々のデータは、我々の二分脊椎患者の割合が教育を受けたことを示している（5歳から16歳までの患者の36.07％、n=22/61）。 彼らのほとんどは、国のカリキュラムに登録することができ、学習のプロセスに参加しています。 にもかかわらず、2名の患者が理由不明で不登校となり、教育面で半数以上の患者が不明となった。 マレーシアの学齢期の二分脊椎を含む身体障害児の研究では、尿失禁や腸失禁の管理困難、依存的な移動性、アクセスしにくい学校施設、社会的または環境的障壁など、教育達成に多くの制約があることが確認されている（42, 43）。 4歳から16歳までの患者の32.84％（n=22/67）が車椅子、松葉杖、足首足部装具を使用して移動可能であり、患者の移動性を維持することが重要である(44)。 可動性と病変のレベルには相関がある。 病変の程度が高いほど、病変の程度が低い患者と比較して、依存的な歩行、バランスの悪さ、移動補助具の使用など、より多くの移動困難が生じる(42)。 さらに、二分脊椎患者の多くは神経因性膀胱機能障害と診断され、適切な膀胱管理を必要とする(45)。 我々の患者の膀胱管理に関するデータはないが、清潔間欠式カテーテルの使用は主に腎臓障害の予防に利用されている(46)。 二分脊椎患者の治療と管理は、病変のレベルや診断の種類によって異なるので、注目すべきことである。 二分脊椎は一般的な疾患であるため、医療界のフロントランナーである救急医や開業医、産婦人科医は、二分脊椎の管理について継続的に教育を受ける必要があります。 そうしてこそ、患者や親ができるだけ早く訓練を受け、患者の環境を整え、最終的には自立した生活ができるようになるのです（47）。 我々のデータに基づき、骨髄膜小胞、腰部病変、症候性二分脊椎に比べ非症候性二分脊椎の高い発生率などのよく知られた規範は、マレーシアの都市シナリオに適用可能であることがわかった。 我々は、二分脊椎の病因についてより緊密で深い理解を求め、UMMCコホートが二分脊椎の理解に有用であることを示唆する。 4654>
Ethics Statement
本研究は、UMMC医学研究倫理委員会（MREC）の勧告に従い、すべての被験者から書面によるインフォームドコンセントを得て実施された。 すべての被験者がヘルシンキ宣言に基づき、書面でのインフォームドコンセントを行った。 プロトコルはUMMC医学研究倫理委員会（MREC）の承認を得た（倫理番号：MEC Ref. 914.5）。 RGはデータ解析、統計解析、原稿執筆、図表作成を行った。 LBは、実験の実施、データの解析、原稿の執筆、図表の作成を行った。 TM-Kは実験の構想と設計を行い、試薬・材料・分析器具を提供し、原稿を確認した。 JEとZOは試薬・材料・分析器具を提供し、原稿を検討した。 DGとAA-Bは実験の構想と設計を行い、原稿の査読を行った。 AA-Aは実験の構想と設計、データ解析、原稿の査読を行った。 NMA-Aは、実験の構想・設計、データの分析、試薬・材料・分析ツールの提供、原稿の査読、原稿の執筆を行った。
利益相反声明
著者らは、本研究が、利益相反の可能性があると解釈できる商業または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言している。
資金
マラヤ大学よりNMA-AにHigh Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/062 (J-20011-73595) and UM.C/625/1/HIR/148/2 (J-20011-73843), High Impact Research Grant UM.Cを助成する。C/625/1/HIR/MOHE/MED/08 (E-000032) from the Ministry of Higher Education Malaysia to AA-A. and NMA-A, postgraduate grant from University of Malaya PPP PG153-2015B to SWM-Z, NMA-A, PG252-2015B to AS, NMA-A, PG137-2015A to RG, NMA-A.がある。 資金提供者は、研究デザイン、データ収集と分析、発表の決定、原稿の作成に関与していない
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