Hormonal Treatment of Transgender Women with Oral Estradiol

Introduction

性別違和の治療のためにホルモン治療を求める人は増加している。1 治療に関する臨床ガイドラインが作成されているが、これらはエビデンスではなく、臨床経験によっており、地域の規制や償還原則の影響を受けている2。-私たちは2003年にトランスジェンダー・クリニックを受診した患者のデータベースを作成し、その時から人口統計学的および治療情報を収集してきました。 これにより、17-βエストラジオールの濃度データの収集を開始することができました。 このレポートでは、経口エストラジオールと抗アンドロゲンによる治療が、血清17-βエストラジオールとテストステロン値に与える影響を調べるために、データベースを分析しました」

Methods

当院はニューヨーク州北部の学術紹介センターである。 2007年以降に当院を受診したトランスジェンダー女性で、経口エストラジオールによる治療を受けたすべての女性のデータを分析した。 各診察時に、エストロゲン（剤形と用量）および抗アンドロゲンの種類と用量のデータを記録した。 17-βエストラジオールと総テストステロンの血清レベルも、測定された場合には記録された（保険適用がないため、多くの患者では測定の頻度が制限されていた）。 この活動はAlbany Medical Center HospitalのInstitutional Review Boardにより承認された。 総テストステロンは化学発光免疫測定法（Access Testosterone assay，Beckman Coulter，Inc，CA）により測定された． 2013年，Albany Medical Center臨床化学部門は内分泌学部門と共同で，このアッセイの内部基準範囲を次のように設定した：正常男性＜2631＞320 ng/dL；同程度の200～319 ng/dL；および性腺機能低下＜8244＞200 ng/dL。 17-βエストラジオールレベルは、化学発光微粒子免疫測定法（Architect Estradiol assay, Abbott Laboratories, IL）によって測定された。 正常な男性の基準範囲は11-44 pg/mL、正常な月経女性の卵胞期の基準範囲は21-251 pg/mLである。 Albany Medical CenterのClinical Chemistry LaboratoryはNew York State Department of Healthからエストラジオール検査の認定を受けており、College of American Pathologyの熟練度を性能の指標として受け入れている

トランスジェンダー女性におけるホルモン療法の開始に関する我々のアプローチは、エストラジオールの低用量から始める（例． これは、エストロゲンの急速な曝露が早期の乳房芽の融合と乳房の発育不良につながることが判明した、出生した少女における思春期誘導の経験に基づいて行われる6。 抗アンドロゲン療法（フィナステリド5mg/日またはスピロノラクトン100mg/日2回）を治療開始時に行い、血清テストステロン値に関係なく、二次性徴毛の減少に役立てます。 17-βエストラジオールレベルが目標値に達しているにもかかわらず、テストステロンレベルが十分に抑制されない場合（100以下）、通常、酢酸メドロキシプロゲステロンを毎日（2.5～10mg）経口追加します。

血清中の17-βエストラジオールおよびテストステロン（T）レベルは、エストロゲン用量、スピロノラクトン（有無）、およびフィナステリド（有無）の関数として多重回帰により評価された。 すべての二元交互作用も検証され、有意であれば最終モデルに含められた。 データには全患者の利用可能なすべてのデータポイントが含まれた（各患者の最初または最後のデータポイントのみを用いた解析も行われ、基本的に同様の結果が得られたが、ポイント数の減少に起因すると思われる統計的有意性に達しない効果もあった）

さらに、17-βエストラジオール>100 pg/mL と定義した治療の成功確率が多重ロジスティック回帰で評価された。 また、T<100 ng/dLについても別途分析を行った。 独立変数は、エストロゲン用量（mg/日）、スピロノラクトン（有無）、フィナステリド（有無）、およびすべての二元交互作用とし、有意な予測因子に限定したモデルについて結果を報告した。 BMIのエストラジオール投与への影響は、3つの用量（1日4、6、8mg）で分散分析により評価した。

すべてのデータはMinitab統計ソフトウェアを用いて分析し、有意性はp<0.05で受け入れた。

結果

2007年から2016年までに184名のトランスジェンダー女性が当院で受診しホルモン療法を受けていた。 このうち、13人は非経口エストロゲンで治療し、4人は17-βエストラジオール値を測定せず、思春期の1人はGnRH抑制を超えて進行していなかった。 この結果、初診時の平均年齢36.8±13.4歳（範囲10.5-74.1）の女性166名が残った。 平均BMIは28.2±6.8（範囲16.7-57.6）であり、43人（25.9%）がBMI30以上であった（表1）。 10人の女性では、術後の値しかなかった。 この結果、経口エストラジオール投与中のテストステロンと17-βエストラジオールの値が対応する156人（18歳以上の成人）が残り、その多くは複数の測定値（異なる用量を含む）を持っていた。 20人はエストラジオールの2mg/日投与以上に進行しなかった。 その結果、1日4mgのエストラジオール経口投与に移行した患者は136名であった。 このうち21人（15.4％）が治療目標（17-βエストラジオール値＜2631＞100、またはテストステロンの抑制）を達成した。 また，38名（27.9％）は6，8mg投与でも治療目標に到達せず，プロゲステロンを投与した。 11名（29％）の患者では、酢酸メドロキシプロゲステロン2.5～10mgを追加しても、血清テストステロン値が100以下にならなかった。 合計25名（18.3％）がエストラジオール1日6mgで十分な17-βエストラジオール値を達成できず、1日8mgに増量した（うち13名、9.6％がまだ目標値に達していない）

17-β エストラジオールはエストラジオールの用量が1mg増加するごとに16.3 (SE=2.1; p<0.001) pg/mL 増加した (図1). スピロノラクトンは主作用を示すと同時に、エストラジオールと相互作用し、傾きを減少させた。 スピロノラクトンの存在は、17-βエストラジオールを45.9 (SE=20.9; p=0.03) pg/mL増加させる主効果に加えて、エストラジオールのmg増加ごとに11.6 (SE=3.7; p=0.002) pg/mL 傾きを減少させ、望ましい血清17-βレベルに達するエストラジール用量の効果を減少させることが示された。 調整後のモデルのr二乗は0.17であった

17-βエストラジオール>100 pg/mL を達成することの成功をロジスティック回帰で評価した。 交互作用は有意ではなかった。 エストラジオールの用量が1mg増加するごとに，成功のオッズは1.50倍（95％信頼区間1.30-1.74）増加した。 スピロノラクトンの存在は、成功のオッズを0.52倍（95％信頼区間：0.29-0.91）減少させた。 フィナステリドは有意な効果を示さなかった（オッズ比：0.90；95％CI：0.51-1.60）。

テストステロンはエストラジオールの用量が1mg増加するごとに8.7（SE＝3.8；p＝0.21）ng/dL減少した。 有意な相互作用はなく、スピロノラクトンはテストステロンに統計的に有意な影響を与えなかった（テストステロンは10.6ng/dL増加（SE=16; p=0.5））。 フィナステリドの存在は、血清テストステロンを91.7（SE=15.8、p<0.001）ng/dL上昇させた。 調整後のモデルのr二乗は0.11だった。

血清テストステロン値<100 ng/dL達成の成功率はロジスティック回帰で評価された。 交互作用は有意ではなかった。 成功のオッズは、エストラジオールの用量が1mg増加するごとに1.23倍（95％CI：1.08-1.40）増加した。 フィナステリドの存在は、成功のオッズを0.27倍（95％CI：0.15-0.46）減少させた。 スピロノラクトンは有意な効果を示さなかった（オッズ比：0.75；95％CI：0.44-1.29）。

血清17-βエストラジオールの測定値の関数としてのテストステロンの回帰（図2）は、17-βエストラジオールの有意な効果を認めた（傾斜＝0.462 mg/dL testosterone ng/dL 17-β estradiol；p=0.012） 。 フィナステリドがあると、テストステロンが126 ng/dL上昇し（SE=25、p<0.001）、スピロノラクトンは有意な効果を示さなかった（p=0.51）。 調整済みr二乗=0.21.

我々は、術後のトランスジェンダー女性のテストステロンと17-βエストラジオールの血清レベルも調べた（図2、右のパネル）。 血清テストステロンの測定は26名で44件でした。 平均テストステロン値は21.7ng/dLで、標準偏差は12.4ng/dLであった（13件の測定値は、測定法の検出下限である10ng/dL以下であった）。 手術の有無は、異なる用量のエストラジオールの血清17-βエストラジオールのレベルに影響を与えなかった。

17-βエストラジオールのレベルに対する肥満の影響を検討した。 3つの主用量（1日4、6、8mg）間でBMIに統計的に有意な差はなかった。 BMIは17-βエストラジオール値に影響を与えたが（p<0.001，BMIが1単位増加するごとに値は2.2（SE=0.6）単位増加），BMIによる差異は小さかった（r2乗=0.056）（図3）。 投与量がBMIと17-βエストラジオール値の関係に影響を与えるという証拠はなかった（p=0.35；投与量とBMIの効果との重回帰における相互作用項）

年齢は，様々な用量でテストステロンの抑制を達成する能力や酢酸メドロキシプロゲステロンの必要性に影響しなかった。

議論

トランスジェンダー個人に対するホルモン療法の目標は，望ましい性別に相応する身体の変化を誘発することである。 内分泌学会が表明しているように、治療の基本は、性ステロイドレベルをその性別の正常な生理的範囲に維持することである。 これを達成する方法については、臨床経験からある程度の指針が得られていますが、データは限られています。 我々は、過去10年間、経口エストラジオールを抗アンドロゲン剤（スピロノラクトン、フィナステリド）およびプロゲスチン（酢酸メドロキシプロゲステロン）と併用したりしなかったりして使用してきた経験を検討した。 投与量の増加と17-βエストラジオールの血清レベルには、明らかに予想外の正の相関があった。 しかし、1日4mgの投与で血清17-βエストラジオールの目標値を達成した人（15.4％）がいる一方で、18.3％は1日8mgまで増量する必要があった（その半数はまだ目標値に達していない）。 また、17-β-エストラジオールの血清レベルと血清テストステロンとの間には、予想された負の相関があることがわかりました。 しかし、やはりばらつきが大きく、28％の人は、さらにテストステロンの抑制を得るために、メドロキシプロゲステロンの追加を必要としました。 アンドロゲンのエストロゲンへの芳香族化は脂肪組織で起こるので、17-βエストラジオールに対するBMIの影響を調べた。 BMIと17-βエストラジオール値には正の相関があったが、その影響は小さかった。 BMIはエストラジオールの投与量に影響を与えなかった。

このような反応のばらつきの理由は不明である。 併用薬の使用は性ステロイドの代謝に影響を与える要因である可能性があるが、これは我々のサンプルのせいぜい数パーセントにしか影響を与えなかったと考えられる。

ホルモン療法には、抗アンドロゲン療法が推奨されます。 米国では酢酸シプロテロンは入手不可能であり、GnRH治療は非常に高価で、保険適用外である。 スピロノラクトンは高用量でアンドロゲン受容体を遮断するため、しばしば使用される。 しかし、トランスジェンダー女性におけるスピロノラクトンの テストステロン低下作用を示すデータはほとんどありません。 Priorらは、1989年に、「高用量」の共役エストロゲンを投与されていた27人のトランスジェンダー女性をスピロノラクトン（内分泌学会治療ガイドラインで推奨されている200mg/日よりも多い200～600mg/日の投与）に切り替え、周期的ホルモンレジメンを行ったところ、平均テストステロン値は161から87ng/dLに低下したと報告している8。 このレジメンには、酢酸メドロキシプロゲステロン10mgを4週間のうち少なくとも2週間、毎日投与した（「テストステロンの減少を助けるため」メドロキシプロゲステロンを継続投与した者もいた）。 これは、スピロノラクトンがテストステロンを抑制することを支持する論文であり、メドロキシプロゲステロンの使用も同様に支持されている。 多毛症の治療におけるスピロノラクトンの使用を検討した研究では、ベースラインのテストステロン値に変化は見られませんでした（黄体ホルモン化合物である酢酸シプロテロンは減少をもたらしましたが）9、10。スピロノラクトンがレジメンに含まれている場合、同等のレベルのエストラジオールでテストステロン値に差が見られなかったことから、テストステロン生成に対するスピロノラクトンの追加効果がないことが示唆されます。 選択バイアスを排除することはできませんが、私たちのクリニックでスピロノラクトンを使用するかしないかの選択は、エストロゲンやテストステロンのレベルに基づいていないため、その可能性は低いと考えています

抗アンドロゲン療法の選択を導くためのデータはほとんどありません。 当院では、主に顔や体毛を減らすために、フィナステリドやスピロノラクトンを患者さんに提供しています。 高齢者や合併症のある患者には、電解質への影響の可能性を考慮して、スピロノラクトンよりもフィナステリドを推奨する傾向がある。 フィナステリドは、5ジヒドロテストステロンを減少させることにより、うつ病や性的機能障害を引き起こす可能性が懸念されています。 しかし、これらのデータは、トランスジェンダー女性ではなく、おそらくテストステロンの作用を失うことを望まないシスジェンダー男性に関するものです。12 逆に、スピロノラクトンも同様にうつ病に影響を与える可能性があります。 フィナステリドは、多毛症治療の臨床試験において、スピロノラクトンと同程度の効果を示した。 Sealらは、豊胸術を希望するトランスジェンダー女性（ホルモン療法の結果に不満があることを示唆）において、使用するエストロゲンの種類は関係ないようだと報告している14。しかし、スピロノラクトンの使用（フィナステリドやシプロテロンではなく）は、豊胸術希望者に多くみられた。 スピロノラクトン投与中に、エストラジオールの治療推奨用量でエストロゲンレベルが低いというやや意外な結果が出たことが要因である可能性があります。 この知見についての説明はありません。 エストロゲン受容体に対するスピロノラクトンの作動作用の可能性についても言及されています。 フィナステリドは、男性の循環テストステロン値を8～10％増加させることが知られています。15 フィナステリドを投与されたトランスジェンダー女性は、投与されなかった女性よりも高いレベルのテストステロンを示しました。 私たちが見た増加は、10％よりはるかに高かった。 このため、テストステロン抑制の目標を達成できない人が増えたことは間違いありません。 フィナステリドはテストステロンに敏感な組織でテストステロンの効果をブロックするので、これが有害な影響を及ぼすかどうかは不明である。 フィナステリドの使用が、ホルモンによる身体的変化に影響を与えるかどうかは、評価できませんでした。 この値は、内分泌学会の推奨値よりも高く、我々のアッセイにおける正常な女性の範囲よりも高い。3 この値は、アッセイの性能に関する我々の経験及びエストロゲンが性ホルモン結合グロブリンを上昇させ、したがって総テストステロン値を上昇させる能力に関する考察に基づいて早期に選択されたものであった。 このような効果は、最近Deutschらによって報告された。エストラジオールを使用している15人のトランスジェンダー女性のうち10人の総テストステロンレベルは、通常の女性範囲に抑制しなかったが、15人中14人のフリーテストステロンが抑制した16。100から200の間のエストロゲンレベルの選択は、内分泌学会ガイドラインと我々の測定における通常の男性範囲に基づいていた3

寛大な目標でさえ、患者の第三は適切な血清17-βエストラジオールレベルに達しているが望ましいテストステロン抑制を達成していない。 その一部はフィナステリドを投与された患者で発生し，テストステロンレベルの上昇という予想以上に高い反応が見られた。 上記のように、このことの意義は不明である。 2000年代初頭以前は、エストラジオールではなく、共役エストロゲンが主なエストロゲンとして投与されていました。 エストロゲン療法を受けた16人のトランスジェンダー女性（14人が舌下投与、2人が筋肉内投与）の6ヵ月間の報告では、15人の遊離テストステロンが抑制されたものの、総テストステロンは10人で抑制されただけであった。16 なお、患者の4分の1はベースラインのテストステロン値が正常値以下であり、平均17-βエストラジオール値は258pg/mL（内分泌学会のガイドラインで推奨されている値以上）、3人は498pg/mL以上の「超高値」域に達していた16。

この論文の最初の投稿以来、別の米国のコホートにおけるトランスジェンダー女性のテストステロン抑制に関する研究が発表された。 Liangらは、経口エストロゲン（経口エストラジオール67人）とスピロノラクトンで治療した87人のトランスジェンダー女性のテストステロンと17-βエストラジオールレベルを検討した17。彼らは、エストラジオール用量とエストラジオールレベル、エストラジオールレベルとテストステロンレベルに相関がないと報告している。 これは、相関があったという我々の知見とは対照的である。 視床下部-下垂体-性腺軸の正常な機能についての我々の理解からすると、エストラジオールレベルと精巣機能との間には逆相関があると予想される。 この差は、我々が反応に大きなばらつきを見たように、サンプルサイズによるものか、あるいは方法論（彼らは患者を四分位値に分解して分析した）によるものか、どちらかであろう。 我々の結果と同様に、彼らは被験者の4分の1以上がエストロゲン(とスピロノラクトン)で十分なテストステロン抑制を達成できなかったことを発見した。 彼らはすべての患者にスピロノラクトンを投与したため、エストラジオールの使用について単独で報告することができなかった。 しかし、彼らはスピロノラクトンの用量とテストステロン抑制の関連性を見いださなかった。17 上記のように、スピロノラクトンによるテストステロン産生の直接抑制を裏付けるデータは、よくても微妙である。 トランスジェンダー女性のホルモンケアにおけるスピロノラクトンの役割を再検討することが望ましいかもしれません。 多毛症に関して明らかに利益を示しているが、テストステロンレベルに独立した効果がないという我々の発見（およびLiangらの研究からのサポートデータはない）、エストラジオールの推奨治療用量でエストロゲンレベルが低いという我々の追加発見、非使用者と比較してスピロノラクトン使用者で豊胸率が高いという報告14、および疎で矛盾したメカニズム報告7,8は、すべてさらなる研究が必要であることを示している。 トランスジェンダーの医療が保険でカバーされるようになったのは、ニューヨーク州ではごく最近のことであるため、安価なアッセイでさえも購入が困難な患者が多くいた。 測定法を変更しなかったもう一つの理由は、私たちがこの測定法の性能に自信を持っているからです。 テストステロンアッセイで最も問題となるのは、正常な低値と軽度から中等度の低値（すなわち200-300pg/mL）の識別です5。我々は2013年にアッセイの性能を見直し、基準範囲を改訂しました。 このアッセイは、非常に低い（睾丸摘出後）レベルと抑制されたレベル、および正常レベルと抑制されたレベルを明確に区別することができます。

この研究のもう一つの限界は、プロスペクティブではなかったということです。 過去10年間、治療方法は標準的であったが、治療の個別化の余地は十分にある。

要約すると、経口エストラジオールは90%の患者で17-βエストラジオールの望ましい血清レベルを達成するのに有効であるが、必要な用量には大きな個人差があることがわかった。 テストステロンの抑制は、血清17-βエストラジオールの望ましいレベルに達するエストラジオールの用量であっても、時に達成するのが困難な場合がある。 GnRHアナログとシプロテロンが容易に入手できないので、メドロキシプロゲステロンを追加し、さらにテストステロン抑制を得ることに成功しました。 予想外に、スピロノラクトンがテストステロンの抑制を助けることが分からず、さらに、望ましい血清17-βエストラジオールレベルに到達する能力を損なうようであることが分かりました。 フィナステリドは17-βエストラジオールレベルに影響を与えなかったが、身体的転帰への影響は不明であるが、総テストステロンレベルは一般的に高くなった。 エストラジオール療法を受けているトランスジェンダー女性には、治療を個別化できるよう、ホルモン値をモニターすることを推奨する」

謝辞

著者らは、Shazia Ahmad博士、Marco Fiore Urizar博士、Nilem Patel博士、Dr． Shannon Comley-Sood, and Samuel Kimに感謝する。

Author Disclosure Statement

競合する金銭的利益は存在しない。

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