Abstract
白板症は口腔の悪性病変の中で最も多く、その臨床的外観により均一型と非均質型に分類される。 タバコとアレカナッツの使用は、単独または組み合わせで、口腔白板症の最も一般的な危険因子であるが、一部の口腔白板症は特発性である。 一部の白板症は、前がん化した口腔上皮の領域内に発生し、その領域内の角化細胞は細胞遺伝学的変化の異なる段階にあることがある。 白板症は、予期せず退縮することもあれば、安定した状態を保つこともあり、また、癌に進行することもある。 特発性白板症、非均質性白板症、口底部白板症では、がん化のリスクがより高い。 舌の腹側表面、上顎後側部および隣接する軟口蓋（総称して高リスク部位と呼ばれる）に影響を及ぼす白板症、高悪性度上皮異形成を伴う白板症、および角化細胞が癌化に関連する細胞遺伝学的変化を有する白板症。 ヒトパピローマウイルス（HPV）と口腔白板症の間には何らかの関連があると思われるが，HPV感染と口腔白板症，HPV感染白板症ケラチノサイトと発癌性転換の因果関係を支持する証拠はほとんどない
1. はじめに
白板症は口腔内の最も一般的な悪性病変である． 白板症は、「臨床的にも顕微鏡的にも他の定義された口腔内疾患実体として特徴づけることができない口腔粘膜の白色病変」を表す言葉である。 2005年に開催された世界保健機関（WHO）のワークショップでは、口腔白板症を「発がんリスクの上昇を伴わない既知の疾患や障害を除外した、リスクが疑われる白斑」と定義することが推奨された。 口腔白板症は、悪性の可能性を持たない摩擦性角化症やニコチン口内炎などの他の主に白い角化病変と区別する必要がある。
口腔白板症の約70-90％は、単独または組み合わせての喫煙およびアレカナッツの使用に関連しており、タバコ、パイプ、シガーの喫煙頻度と期間と口腔白板症の有病率の間には直接的な関係がある。 特発性白板症の発症に関与する要因は不明である。
ただし、ヒトパピローマウイルス（HPV）の口腔上皮への感染やアルコール飲料の過剰摂取が口腔白板症と関連している可能性はあるが、HPV感染またはアルコールと口腔白板症の因果関係を示す証拠はほとんどない。
口腔白板症の確定診断は、病理組織学的に他の角化性口腔病変を除外し、タバコ/areca nutの使用以外の病因を除外することによって確立しなければならないと示唆されている。
著者らの意見では、これらの基準は非現実的な制限であり、口腔白板症の病因におけるHPV、アルコール、慢性炎症、および低級慢性摩擦外傷の役割の可能性を無視するものである。 2005年のWHOの定義を参照すると、このような定義は、口腔白板症の日常的な診断のための合理的な指針を残さないほど「排他的」であるため、どのような有用性を得ることができるのか理解するのは難しい。 臨床的側面
臨床的外観により、口腔白板症は主に2つの臨床型に分類される：均一型と非均質型である。 いずれのタイプも孤立性病変として、あるいは多発性病変として発生することがある。 白板症の病変は、数ミリから数センチの大きさになることがある。
均一な白板症は、滑らかなまたは比較的滑らかな表面を有する一様に白い平坦なプラークである。非均質な白板症は、しわまたは波状の表面を有する結節性または疣状であるか、紅斑性白板症と呼ばれる白と赤が混ざった領域であるかもしれない 。 口腔白板症の臨床的な外観は、時間の経過とともに変化する。均一な病変が大きくなったり、均一でなくなったりするが、ほとんどの口腔白板症は安定しているか退縮し、少数のものは癌化する。 ベルベットのような赤色の外観を持ち、診断時には全赤斑の約50％が既に扁平上皮癌である。 口腔内紅板症の紅板成分は、紅板症と同一である 。
増殖性疣状白板症は、非均質な口腔白板症の臨床的サブタイプであるか、あるいは異なる臨床的実体であると考えられ、喫煙とは強く関連せず、口腔上皮の広い領域を侵す複数の白板病変によって特徴づけられ、疣状癌または扁平上皮癌に進行する可能性がある 。 ほとんどの場合、増殖性疣状白板症は、初期には孤立性白板症と同じであるため、その経過が遅れてから認識されます
3. 口腔白板症の疫学
口腔白板症に関する疫学研究のデータは一貫していないが、これはおそらく症例選択基準（家屋調査、病院調査、年齢、性別、人種、民族、タバコ使用）および方法（診断基準、追跡期間、白板症の治療歴の有無）の違いによるものであろう．
口腔白板症の世界的な有病率の推定値は0.5%から3.46%、口腔白板症の癌化率の推定値は0.7%から2.9%であった 。 口腔白板症は、喫煙やタバコ、アレカナッツを噛む習慣のあるインドでは、他の地域に比べてより一般的である。 口腔白板症の約10％は特発性であり、残りの90％の大部分はタバコ／アレカナッツの使用と関連している。 男性の方が女性よりも罹患率が高いのは、おそらく男性のタバコの使用率が高いためである。 頬粘膜は25％、下顎歯肉は20％、舌は10％、口腔底は10％で、残りはその他の口腔部位である。
人種と口腔白板症の関係に関する文献は少ない。 南アフリカにおける保存病理組織資料の研究では、南アフリカ人の大多数は黒人であるにもかかわらず、口腔白板症の86%は白人、9%は黒人、5%はアジア人であった 。 このことを説明するのは簡単ではない。 この研究は病理組織学的な材料を対象としていることを念頭に置くと、黒人は白板症がすでに癌化するまで治療を受けるのを延期する傾向があるため、統計が白板症から偏る、あるいは南アフリカの黒人は白人より喫煙量が少ないから、という説明ができるかもしれない。
4. 上皮異形成と口腔白板症
口腔白板症における上皮異形成の有病率は5％から25％であると報告されている． 異形成は均一な白板症よりも非均質な白板症でより頻度が高く、異形成はケラチノサイトのフィールドにおけるゲノムおよび分子変化の病理学的表現である可能性が高い。
しかし、一部の異形成口腔白板症は安定または退縮し、上皮異形成のない口腔白板症は実際に癌に進行する 。 ある研究では、異形成口腔白板症の36％が扁平上皮癌に進行したが、最初の生検時に上皮異形成がなかった口腔白板症の16％のかなりの割合も癌に進行した。 中等度および高度異形成を有する白板症が癌に進行するリスクは、単純上皮過形成または軽度異形成を有する口腔白板症の2倍と推定される。
異形成口腔白板症の切除、レーザー、凍結手術、局所または全身化学療法による治療は、再発または再燃のリスク、あるいは癌化のリスクを排除しない。 口腔白板症の再発率は30％と推定され、治療した白板症部位の12％に扁平上皮癌が発生する。 口腔白板症と口腔紅板症の癌化パターンを調査した研究では、癌腫の36％が同一部位に、49％が連続した部位に、15％が既存の病変から離れた口腔部位に発生した ………このように、口腔白板症と口腔紅板症の癌化パターンを調査した研究では、癌腫の36％、49％、15％が既存の病変から離れた部位に発生した。
このデータから明らかなように、治療した口腔白板症の中には、予測不可能な再発や癌化する運命にある症例があり、これらの症例を確実に特定できる診断法（臨床的、組織学的、分子生物学的）はまだない。
口腔白板症の上皮異形成は癌化リスクの有用なマーカーで、臨床管理のための重要な指針である . しかし，異形成は長期間安定した状態を保つことがあるため，発癌性転換の予測因子として自信を持って使用することはできない． さらに，上皮異形成の組織学的な等級付けは主観的であり，個人間および個人間での再現性が低く，切開生検では病変全体を代表することはできないため，上皮異形成の程度や上皮異形成がないという病理組織報告は慎重に見なければならない
5． 口腔白板症の自然経過と悪性化の可能性
口腔白板症の癌への進行は予測不可能であるが、全体のリスクは年間2％未満と推定され比較的まれである；進行する場合、数ヶ月から数年かかることもある；もし、癌が発生した場合、その進行は数年である。 口腔白板症の癌化は、タバコの喫煙とは予測できず、特発性白板症の癌化の頻度はタバコ関連白板症のそれよりも高い。
喫煙、無煙たばこの使用、逆煙草、アレカナッツの使用が非常に普及している集団では、ほとんどの扁平上皮癌は既存の白板症から発生し、これらの習慣の普及率が低い集団では、ほとんどの扁平上皮癌は正常な外見の上皮にde novoで発生する 。 通常、de novoで発生した扁平上皮がんは、既存の白板症から発生した扁平上皮がんよりも侵攻性の経過をたどり、予後もあまり良くないことが示唆されているが、最近の研究ではほとんど差がないことが実証された。 また、口腔白板症に近接して扁平上皮癌が発生することもあります。
非均質白板症は均質白板症（0.6-5％）よりも癌腫性転換のリスクが高い（20-25％）です。 ほとんどの白板症は安定した状態を保つか、あるいは退縮する。 しかし、増殖性疣状白板症を別個のものとして考えると、そのような症例のほとんどが癌に進行する。
口腔内の大きな白板症（>5mm）および癌の発生リスクが最も高いとされる口腔内の部位（口底、舌側面、上顎後縁/軟口蓋領域）の白板症の進行率は、小さな白板症または口腔内の他の部位の白板症よりも高い。 高リスク部位の口腔白板症が癌化するリスクの増加は、異形成の度合いによるものばかりではない。 また、高リスク部位における異形成白板症の癌化率は、他の部位における同じく異形成白板症の癌化率よりも高いので、白板症の位置のまだ定義されていない特徴に依存する。
いくつかの白板症は、前癌状態の口腔上皮のフィールド内の細胞遺伝的に変化した転換ケラチノサイトから生じることを明らかに示す証拠が存在する。 口腔白板症のケラチノサイトは，腫瘍抑制遺伝子p53の変化，DNA量の異常，腫瘍抑制遺伝子候補の染色体領域でのヘテロ接合性の消失（LoH）などの細胞遺伝学的変化を示す。 3pまたは9pでのLoHは口腔白板症のケラチノサイトで頻繁に起こり、これらの病変の癌化に関連している。 前癌病巣のケラチノサイトに追加の細胞遺伝学的変化が起こると、癌表現型の細胞遺伝学的変化の完全なセットを含む1つまたはいくつかのケラチノサイトが進化し、その後扁平上皮癌の発生につながる可能性がある
しかしながら、ケラチノサイトの細胞遺伝学的変化が証明できないいくつかの前癌口腔白板症は、それでも癌化性変化を起こす . このようなケラチノサイトの発癌性細胞への進行性転換をもたらす発症機序はまだ解明されていない。 ほとんどの口腔白板症は良性で、安定した状態を保つか、あるいは退縮する。 これらの白板症は、おそらく前癌性白板症とは異なる病因を持ち、おそらく前癌性白板症のような細胞遺伝学的特徴を有さない。 ヒト乳頭腫ウイルスと口腔白板症
ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）は厳密に上皮性で、遺伝子型によって皮膚または粘膜の扁平上皮に感染する。 粘膜上皮に感染するものは、子宮頸癌との疫学的関連から高リスク型（HPV-16、18、31、33、35など）と、低リスク型（HPV-6、11、13、32）に分類されてきた。 これらの分類は、上気道消化管のすべての解剖学的領域におけるHPV感染の発がん的意義の研究に普遍的に採用されている。
低リスクのHPV遺伝子型は、良性の口腔増殖性上皮病変である扁平上皮乳頭腫、尋常性疣贅、尖圭コンジローム、局所上皮過形成（Heck病）の病因に関与しているが、高リスク型は口腔および中咽頭上皮病変における前がんおよびがんに関連している …。
口腔内の前がん病変およびがん病変におけるHPV感染の報告有病率は、0%から100%と非常に幅が広いです。 これは、サンプリングやHPV検出方法の違い、調査対象者の民族性、地理的位置、サンプルサイズの違い、上部気道粘膜の異なる解剖学的位置の異なる病変を不適切にグループ化したことに起因する。
HPVと上部気道粘膜の扁平上皮癌の関連性を調査する多くの研究では、DNAウイルス量も定量せずにHPV DNA検出用のPCR技術を用いた。 PCRは、試料の汚染または生物学的に重要でないHPV感染を表す可能性のある極めて小さなDNA断片を検出することができる。 これらの所見は、あたかも病原的に重要であるかのように報告されている。
これらが正当な所見であるか、あるいは方法論の矛盾や誤りの結果であるかは別として、いくつかのHPV遺伝子型が口腔前癌病巣で検出されている。 高リスクのHPV遺伝子型，特にHPV-16は，増殖性疣贅性白板症を含む口腔白板症に最も多く見られると報告されている 。 また、口腔白板症は様々なHPV遺伝子型に重複感染しているとする報告もある。 MillerとJohnstoneは、合計4580検体の94の研究データのメタ分析において、前癌性口腔病変でHPVが検出される可能性は正常口腔粘膜の2～3倍、口腔扁平上皮癌では4～5倍であることを明らかにした。 正常口腔粘膜，非異形成白板症，異形成白板症およびその他の前癌性口腔上皮内新生物，口腔扁平上皮癌におけるHPVの有病率は，それぞれ10％，20.2％，26.2％，46.5％と考えられる .
このことからHPV感染と口腔前癌病巣および癌性病巣には何らかの関連があるかも知れないことが示唆される． 高リスクHPV遺伝子型のE6およびE7オンコプロテインは、細胞のp53およびRb腫瘍抑制経路を不活性化することにより、感染したケラチノサイトの発癌性転換を媒介する能力があるので、HPVは、HPV感染前癌および癌性上皮新生物において発癌性または共癌性のいずれかの役割を担っているのかもしれない。
実際、HPV-16は、若年でタバコの消費量が少なく、ハイリスクな性行動（生涯の性的パートナーの数が多く、口腔性器性交を実践している）に従事しており、HPV-16血清抗体価が高く、HPV-細胞陰性口腔咽頭扁平上皮癌の被験者よりも無病生存率と全体生存率が良い被験者のサブセットにおける口蓋扁平上皮癌と主として因果関係があることが判明しています． これらの被験者のHPV-サイトピック陽性中咽頭扁平上皮癌の細胞は、明確な分子プロファイルを持っている。 HPVと因果関係のある扁平上皮癌の細胞は、E6/E7オンコプロテインを発現している。 また、E6遺伝子がそのまま存在し、細胞ゲノムにウイルスが組み込まれることが多い。 高ウイルス量、Rbタンパク質の発現低下、p16 INK4Aの機能的過剰発現、変異していないp53遺伝子、染色体3p、9p、17pにおけるヘテロ接合性の喪失（LoH）を示すことはまれである . 一方、HPV-細胞陰性中咽頭扁平上皮癌は、p53遺伝子変異、3p、9p、17pでのLoHの頻発、p16INK4Aレベルの低下、Rbタンパク質の正常レベルまたは増加によって特徴づけられる。
最近のメタアナリシスおよび包括的研究では、HPVと中咽頭扁平上皮癌との強い関連と対照的にHPVと口腔扁平上皮癌の間にはほとんど因果関係がないことがわかっている。 HPV-16細胞陽性口腔扁平上皮癌は、低ウイルス量、まれなウイルス統合、および癌細胞が活性な転写E6/E7 mRNAをほとんど含まないことが特徴である. しかし、E6/E7 mRNAを発現しないHPV細胞陽性口腔扁平上皮癌では、E6/E7オンコプロテインが最初の形質転換に参加したか、あるいは補完的な役割を果たしたが、その後段階的に減少したという可能性がある。
中咽頭癌をモデルとして、病変部の細胞がE6および/またはE7 mRNAを発現するHPV DNAを含んでいる場合、細胞ゲノム内にウイルスの組み込みがある場合、および高ウイルス負荷（細胞あたり>1コピー）がある場合、HPVと口腔上皮における癌化の因果関係がありそうである。 コピー数が少ない場合（細胞あたり2271>1コピー）、あるいはE6および/またはE7 mRNAの転写活性がない場合、形質転換の過程におけるウイルスの生物学的意義は限定的であると推論される。 しかし、HPV-16 E6/E7 mRNAの転写は、中咽頭癌においてウイルスDNAの統合なしに起こることが示されており、ウイルスはエピソーマル形態である。
非均質な白板症は均質な白板症よりも頻繁に悪性転換を起こすことはよく知られているが、HPVは非均質な白板症よりも均質な白板症によく見られるようである 。 しかしながら、HPV-サイトップ陽性の前癌および癌性口腔病変ではウイルス量が少なく、ウイルスの統合はほとんど認められないので、口腔白板症の病因および癌への進展におけるHPVの役割は不明である。 口腔白板症および口腔扁平上皮癌のHPV DNAは発癌性がない可能性がある。 あるいは、HPVはすでに初期に形質転換したケラチノサイトに重複感染し、相加的にあるいは相乗的に後期の形質転換を促進しているかもしれない。
低リスクHPVのE6およびE7タンパク質については、HPV感染口腔白板症の病因における役割に関しても、いくつかの白板症の発癌性転換における役割に関してもほとんど何もわかっていない。 他のHPV関連良性増殖性口腔上皮病変と同様に、口腔白板症に見られる低リスク型HPVのE6およびE7蛋白質が基底部後葉感染角化細胞を刺激して細胞周期のS期に再び入り、上皮の増殖と成熟障害を引き起こすが、その後の細胞変質に関連すると考えられるゲノム不安定性は引き起こされないという可能性がある。 このメカニズムは、白板症の発症の共同決定因子であると考えられるが、これを支持する具体的な証拠はない。
口腔白板症は悪性の可能性があり、一部の白板症は予測不可能に癌に進行するので、すべての口腔白板症を治療することが理想的である。 2～3個の限局した病変であれば、外科的切除が選択されます。 多発性あるいは大型の白板症で、外科的治療が許容できない変形や機能障害をもたらすため、凍結手術、レーザー手術、あるいは局所ブレオマイシンの使用による治療が可能である。 しかし、病変の程度や治療方法にかかわらず、治療した症例の30%で白板症が再発し、治療しても扁平上皮癌への進行が防げないものもあります。
特発性白板症、非均質性白板症、高リスク口腔部位に影響を及ぼす白板症、中等度または重度の上皮異形成を示す白板症、特にこれらの要因が複合して発癌性転換のリスクに影響する白板症は、積極的に治療する必要があります。 色調、感触、大きさの変化、新たな口腔内部位における白板症の出現は、癌化の可能性に対する事前警告となる。 まとめ
白板症は、口腔内の悪性病変として最も一般的なものである。 予測できない退行、安定した状態、あるいは癌腫性転換を起こすことがある。 癌化した白板症は、細胞遺伝学的に異なる段階のケラチノサイトからなる前癌化した上皮の領域内に発生する可能性が高い。 このことは，治療にもかかわらず口腔白板症の再発率が高いことや，一部の白板症が癌に進展する理由を説明できるかもしれない。
多くの研究が，口腔白板症におけるHPV DNAの存在を報告している。 しかし，HPVと口腔白板症の発症，あるいはHPVと口腔白板症の癌への進展のいずれにも，カジュアルな関連を証明する十分な証拠はない。 HPV感染と口腔白板症の関連性はまだ不明である
。