WARNINGS
「注意事項」の一部として記載
PRECAUTIONS
Myelosuppression
ヒドロキシウレアは重度の骨髄抑制を引き起こします。 骨髄機能が著しく低下している場合は、ヒドロキシウレアによる治療を開始してはならない。 骨髄抑制が起こる可能性があり、一般に白血球減少がその最初の、そして最も一般的な症状である。 血小板減少や貧血の発生頻度は低く、白血球減少が先行していない場合はほとんど見られません。 骨髄抑制は、以前に放射線療法または細胞毒性癌化学療法剤の投与を受けた患者でより起こりやすい。そのような患者ではヒドロキシ尿素を慎重に使用する。
HYDREAによる治療前および治療中に血液学的状態を評価する。 支持療法を行い、必要に応じてHYDREAの用量を変更または中止する。 治療を中断した場合、骨髄抑制からの回復は通常早い。
悪性腫瘍
ヒドロキシウレアはヒト発がん性物質である。 骨髄増殖性疾患に対して長期的にヒドロキシ尿素を投与されている患者において、二次性白血病が報告されている。 また、ヒドロキシウレアを長期投与している患者において皮膚癌が報告されている。
胚・胎児毒性
作用機序および動物における知見に基づき、HYDREAは妊婦に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性がある。 ヒドロキシウレアは、ヒトの1日最大推奨用量（mg/m2基準）のそれぞれ0.8倍及び0.3倍の用量で、ラット及びウサギにおいて胚毒性及び催奇形性を示した。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言してください。
生殖能力を持つ女性には、HYDREAによる治療中および治療後少なくとも6カ月間は有効な避妊をするよう助言してください。 5292>
血管毒性
ヒドロキシ尿素による治療中に、血管性潰瘍および壊疽を含む皮膚血管毒性が骨髄増殖性障害の患者で発生しました。 これらの血管炎性毒性は、インターフェロン治療の既往がある、あるいは現在受けている患者で最も多く報告されています。 皮膚血管炎性潰瘍が発生した場合は、治療を開始し、HYDREAを中止してください。
生ワクチン
HYDREAを服用中の患者には生ワクチンを使用しないようにしてください。 HYDREAと生ウイルスワクチンの併用は、ウイルスの複製を増強する可能性があり、および/または、正常な防御機構がHYDREAによって抑制される可能性があるため、ワクチンの有害反応を増大させる可能性があります。 HYDREA投与中の患者における生ワクチンの接種により、重篤な感染症を引き起こす可能性があります。 ワクチンに対する患者の抗体反応が低下する可能性があります。 ヒドロキシウレアとジダノシンやスタブジンを含む抗レトロウイルス薬との併用で、膵炎、肝毒性、末梢神経障害が発生した。
Radiation Recall
過去に放射線治療を受けた患者では、放射線照射後の紅斑が増悪する可能性がある。 5292>
マクロサイトーシス
HYDREAはマクロサイトーシスを引き起こすことがありますが、これは自己限定的で、治療経過の初期に見られることがよくあります。 形態学的変化は悪性貧血に類似しているが、ビタミンB12や葉酸の欠乏とは無関係である。 このため、悪性貧血の診断が覆い隠されることがある。 5292>
肺毒性
骨髄増殖性新生物で治療中の患者において、肺線維症、肺浸潤、肺炎、肺胞炎/アレルギー性肺胞炎などの間質性肺疾患（致死例を含む）が報告されています。 発熱、咳、呼吸困難、その他の呼吸器症状が発現した患者を頻繁にモニターし、調査し、迅速に治療すること。 ヒドレアを中止し、副腎皮質ステロイドで管理する。
Laboratory Test Interference
Iterference with Uric Acid, Urea, or Lactic Acid Assays is possible, render falsely elevated results of these in patients treated with hydroxyurea.ヒドレアを使用した患者では、尿酸、尿素、乳酸分析に対する干渉が起こる可能性がある。
非臨床毒性学
発がん性、変異原性、生殖能力障害
ヒドロキシ尿素の発がん性を評価する従来の長期試験は行われていない。 しかし、雌ラットに125～250mg/kg（ヒトの1日最大経口推奨用量（mg/m2ベース）の約0.6～1.2倍）を週3回6カ月間腹腔内投与すると、18カ月生存したラットの乳腺腫瘍の発生率がコントロールに比べて増加した。 ヒドロキシ尿素は、in vitroで細菌、真菌、原生動物および哺乳類細胞に対して変異原性がある。 ヒドロキシ尿素は、in vitro（ハムスター細胞、ヒトリンパ芽細胞）およびin vivo（ネズミのSCEアッセイ、マウス小核アッセイ）でクラストジェニックである。 5292>
雄ラットに60mg/kg/日（ヒト1日最大推奨用量の約0.3倍、mg/m2基準）を投与すると、精巣萎縮、精子形成低下、雌を妊娠させる能力の著しい減少がみられた。
特定集団における使用
妊娠
リスクの要約
HYDREAは動物実験の結果および本剤の作用メカニズムに基づいて、胎児に害を与える可能性があります。 妊娠中の女性におけるHYDREA使用のデータはなく、薬物関連リスクに関する情報はない。 動物生殖試験において、器官形成期の妊娠ラット及びウサギにヒドロキシ尿素を投与すると、ヒトの1日最大推奨用量（mg/㎡ベース）のそれぞれ0.8倍及び0.3倍の用量で胚毒性及び催奇形性の作用が認められた（データ参照）。 5292>
米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2%～4%および15%～20%です。
データ
動物データ
ヒドロキシ尿素は、マウス、ハムスター、ネコ、ミニチュアブタ、イヌ、サルなどさまざまな動物モデルで、mg/m2ベースで投与したヒト用量の1倍以内の用量で強い催奇形性であることが実証されました。 ヒドロキシ尿素は、ラットでは180 mg/kg/日（mg/m2換算でヒト1日推奨最大用量の約0.8倍）、ウサギでは30 mg/kg/日（mg/m2換算でヒト1日推奨最大用量の約0.3倍）で胚毒性を示し胎児奇形（頭蓋骨の一部骨化、眼窩の欠如、水頭症、胸骨の2分割、腰椎の欠損）を誘発することが知られています。 胚毒性は、胎児の生存率の低下、生残数の減少および発育遅延によって特徴づけられた。 ヒドロキシ尿素は胎盤を通過する。 ラットに375mg/kg（ヒトの1日最大推奨用量（mg/m2基準）の約1.7倍）を単回投与すると、成長遅延および学習能力障害を引き起こしました。 母乳栄養児にヒドロキシ尿素による発がん性を含む重篤な副作用が発現する可能性があるため、HYDREAによる治療中は授乳を中止してください。
妊娠可能な女性および男性
妊娠検査
妊娠可能な女性は、HYDREA治療を開始する前に妊娠状態を確認する。
避妊
女性
HYDREAは妊娠女性に投与した場合、胎児に悪影響を与えることがある。 妊娠の可能性のある女性には、HYDREAによる治療中および治療後少なくとも6カ月間は有効な避妊を行うよう助言してください。
男性
HYDREAは精子および精巣組織を損傷し、遺伝的異常を引き起こす可能性があります。 生殖能力を有する女性の性的パートナーがいる男性は、HYDREAによる治療中および治療後少なくとも1年間は有効な避妊を行う必要があります。
不妊症
男性
動物およびヒトでの所見に基づき、HYDREAによる治療により男性の生殖能力が低下する可能性があります。 無精子症または乏精子症が男性で観察されており、時に可逆的である。
小児用
小児患者における安全性および有効性は確立していません。
高齢者用
高齢の患者はヒドロキシ尿素の効果に対してより敏感で、より少ない用量レジメンを必要とするかもしれない。 ヒドロキシ尿素は腎臓から排泄されるため、本剤の副作用のリスクは腎機能が低下している患者でより高くなる可能性があります。 高齢の患者では腎機能が低下している可能性が高いため、投与量の選択には注意が必要であり、腎機能をモニターすることが有用な場合があります。
肝障害
肝障害患者における用量調節のための特定のガイダンスを支持するデータはない。 これらの患者では、血液学的パラメーターの綿密なモニタリングが推奨されます。