Hyporeninemic hypoaldosteronism in a patient with diabetes mellitus: an unforgettable case report

はじめに

Hyporeninemic hypoaldosteronism（HH）は4型RTAとも呼ばれる腎尿細管性アシドーシス（RTA）の一例である． アルドステロンの欠乏により、集合管での水素およびカリウムの分泌不全、遠位尿細管でのナトリウム再吸収障害、近位尿細管での高カリウム血症によるアンモニア生成の障害が起こる。1 正味の効果としては、カリウムの排泄量の減少、結果として高カリウム血症とアンモニア生成に関する尿の緩衝能の損失による酸性尿である。 2 高カリウム血症を引き起こす最も一般的な腎疾患は糖尿病性腎症ですが、他の腎疾患でも発症することがあります。3 実際、高カリウム血症の多くは軽度から中等度の腎障害を伴っており、腎障害だけでは高カリウム血症を引き起こすには十分ではありません。 今回、明らかな腎疾患はなかったものの、慢性的な高カリウム血症を発症し、再度の治療を必要とし、後にHHであることが判明した二次性糖尿病患者の症例を報告する。 なお、症例の詳細については、患者から書面によるインフォームドコンセントを得ている。

症例報告

2008年に58歳の白人男性が、3年間の慢性および間欠性高カリウム血症の病歴で内分泌科を受診し、カルシウム-インスリン-グルコース静注療法による緊急治療を何度か受けた。

慢性腰痛の既往があり、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs：インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン）を使用していた。 1999年、自然脾臓破裂のため緊急に脾臓摘出術を受けた。 2000年、休暇でエジプトに滞在中、数ヵ月後に急性膵炎、二次性糖尿病と診断され、インスリン皮下注射による緊急治療が必要となった。 2008年，2年前から有痛性神経障害と平衡感覚低下の症状があり，神経内科を受診した。 神経伝導検査により，糖尿病コントロール不良による二次性感覚運動ニューロパチーであることが確認された． 内分泌クリニック受診前に、患者はカリウムを含む食品の摂取を減らし、NSAIDsの使用を控えるよう助言されていた。 これらの介入にもかかわらず、高カリウム血症と救急外来への再来院は続いた。 内分泌クリニック受診時の投薬リストには、食事時にヒューマログインスリン、就寝時にヒトインスラタードインスリン、過剰なカリウムを除去するためのカルシウムレゾニウムパウダーが含まれていた。

診察の結果、足の末梢感覚低下のほかは、臨床的に異常な所見はなかった。 血清クレアチニン、尿中アルブミン-クレアチニン比は正常であり、超音波検査では腎臓は正常であった。 したがって，高カリウム血症の原因として，腎障害や糖尿病性腎症は否定された． また，短時間シナクテン（副腎皮質刺激ホルモン）検査も正常であり，副腎機能不全の可能性は否定された． 血清レニン値とアルドステロン値をさらに分析したところ、血清アルドステロン値は低く、血清レニン値は不適切に低く、HHの診断に一致することがわかった。 彼はレニン-アルドステロン分析に影響を与えるような薬物を服用しておらず、静脈穿刺の前に少なくとも15分間は着席していた。 適切かつ正確な結果を得るために、規定された基準に従って、静脈穿刺後15分以内に検体を採取し、検査室に運んだ。 表1は、副腎機能不全と腎機能障害を除外し、HHを確認した検査結果である。

表1 調査結果 注：aPost-ACTHコルチゾールは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）刺激試験後のコルチゾール値で副腎不全を否定するものです bAnion gap は血清から算出した. χACR、尿中アルブミン-クレアチニン比、初期の糖尿病性腎症のスクリーニング検査 略号：eGFR、推定糸球体濾過量

その後高カリウム血症に対してフルドロコルチゾン100μg/日とフロセミド40mg/日投与開始されました。 その後、カリウム値は正常範囲を維持していた。 また、レゾニウムカルシウム粉末の服用を中止することができた。

考察

高カリウム血症とは、血清カリウム値が5.0-5.5mmol/Lを超える場合を指す。 通常は無症状ですが、7mmol/Lを超えると、神経学的および血行力学的な影響、心不整脈、心停止、呼吸麻痺を引き起こす可能性があります4。 重度の高カリウム血症は、一連の治療手順（心臓を保護するためのカルシウムの静脈注射、カリウムの細胞への取り込みを促進するためのグルコースとインスリンの静脈注射、腎臓または腸の排泄を高めるためのβアドレナリン作動薬治療、利尿薬、消化管陽イオン交換薬）が必要となる医療緊急事態です。5 難しい静脈穿刺、溶血、血小板減少で見られる偽高カリウム血症は、できるだけ慎重に繰り返し静脈穿刺して除外することが望ましいのですが、5

経口摂取したカリウムの90%以上は腎臓の遠位尿細管から排泄され、これはナトリウムと交換される。 このナトリウム-カリウム交換は、ナトリウムの供給、活発な尿流量、アルドステロンへの十分な反応に依存している6,7。低血漿ナトリウムまたは低腎血流は、腎臓の柔毛体（JG）細胞でプロレニンから活性レニンへの変換を刺激する。 レニンはアンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンIに変換し、このIは全身の毛細血管の内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素（ACE）によってアンジオテンシンIIに変換される。 アンジオテンシンIIは細動脈の収縮を引き起こし、動脈圧を上昇させる。 また、アンジオテンシンIIは、副腎からのアルドステロンの分泌を促進する。 アルドステロンは腎尿細管でのナトリウムの再吸収を促進し、同時にカリウムの尿中への排泄を引き起こす。 したがって、HHで見られるようなJG細胞からのレニン産生障害によるアルドステロン抵抗性やアルドステロン欠乏は、カリウム排泄障害をもたらす。6,7

HHの有病率を把握することは、腎機能障害の程度に差がある中で患者が複数の薬剤を使用していることが多く、また症状も様々であることから困難とされている。 これまでの症例研究から、原因不明の高カリウム血症の患者の多くが生化学的特徴を有することが明らかになっており、高カリウム血症の原因としてHHがよく見落とされていることが示唆されている。軽・中度の腎機能障害しかない患者で原因不明の高カリウム血症を認めた場合には、常にHHを疑うべきである8。 HH の診断は、明らかな原因（腎不全、カリウム補給剤の使用、カリウムを節約する利尿剤の使用など）がなく、生化学的検査で血清アルドステロン値が低く、血清レニン値が低いか正常な患者において、慢性高カリウム血症を認めた場合に行われる。 原発性副腎不全も除外する必要がある。9

高カリウム血症の原因はさまざまである（糸球体疾患、副腎不全、カリウム節約型利尿薬、カリウム補給薬など）。また、レニン産生が低下する原因もいくつかあり、このケースでは糖尿病とNSAIDsが関連している10。

糖尿病は、1）JC細胞の直接的な損傷、2）プロレニンから活性型レニンへの変換障害、3）βアドレナリン刺激の減少による自律神経障害、4）レニン合成を抑制する容量拡大に伴う腎塩分貯留の一次増加によってレニン分泌障害を引き起こすと考えられています9、10 過去の研究では、HH患者の約半数に糖尿病が認められました11。 また、インスリン欠乏症、腎臓病、HH、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシン2受容体拮抗薬（ARB）などの薬剤の使用により、糖尿病と高カリウム血症は一緒に見られることが多い12。これまでの研究で、HHと糖尿病の微小血管合併症、すなわち自律神経障害と糖尿病性腎症には関連があることが判明している13。 しかし、糖尿病に関連するレニン産生障害のほとんどの症例は、軽度から中等度の腎機能障害を伴っています9,10。また、1型糖尿病患者における高カリウム血症の存在は、自己免疫性ポリグランドラー症候群の場合、副腎機能不全が併発することによる可能性も忘れてはいけません14

NSAIDs はレニン分泌低下とアンジオテンシンIIによるアルドステロン放出阻害により血清カリウム濃度の上昇を引き起こします。 しかし、高カリウム血症は通常軽度で、NSAIDによる腎障害に関連しているか、アンジオテンシン阻害薬やカリウム温存利尿薬など、血漿カリウム値を上昇させる他の薬剤が同時に使用されている場合に起こります15,16。

HHの治療には、通常、腎尿細管でのナトリウムの再吸収とカリウムの損失を促進する鉱質コルチコイドであるフルドロコルチゾン（1日100～200μg）を使用します17。この薬物投与中は、低カリウム性アルカローシスが発生しないように電解質をモニターする必要があります。 高血圧、心不全、浮腫などの症状が懸念される場合は、腎カリウム損失を増加させるために、代替または追加で利尿剤を使用することができます17

この事例報告の患者は、高カリウム血症の発症の数年前からコントロールが不十分な二次糖尿病を持っていました。 また、NSAIDの長期使用歴があったが、HHと診断される1年前にNSAIDは中止されていた。 腎機能は全く正常であった。 糖尿病の合併症は疼痛性糖尿病性神経障害のみであった。 カリウムサプリメントやカリウムを節約する利尿剤を服用しておらず、副腎機能不全の生化学的証拠もなかった。 高カリウム血症があっても、血清アルドステロン値と血清レニン値は正常範囲以下であった。 フルドロコルチゾンとフロセミドの錠剤の経口投与を開始すると、カリウム値は急速に正常範囲に戻った。 数日間フルドロコルチゾンの服用を中止するたびに、カリウム値は再び上昇し、服用を再開するとすぐに正常値に戻ったと認めている。 これは、彼が時折、錠剤を飲むことに一般的にうんざりしていると感じたときに、数回起こりました。 フルドロコルチゾンを服用している間、彼の血清カリウム値は正常のままであった。 我々は、糖尿病のコントロール不良が、JG細胞の直接的な損傷あるいは糖尿病性神経障害の一部としてのβアドレナリン刺激障害によって、レニン産生の減少に寄与していると考えている。 NSAIDsの長期服用がこれに寄与している可能性もある。 腎機能障害を認めなかったことは、この症例を興味深いものにしており、診断の遅れにつながった可能性がある。 HHの診断後、網膜症、自律神経性胃腸症、ごく軽度の糖尿病性腎症など、他の糖尿病関連合併症を発症している。

結論

二次性糖尿病でありながら腎障害のない患者におけるHHの1例を紹介した。 本症例のHHによる高カリウム血症は、糖尿病のコントロール不良に加え、NSAIDsの長期服用により増悪した可能性があると考える。 診断の遅れは、高カリウム血症の原因として他に明らかなものがない場合でも、HHが見落とされているという考え方に信憑性を与えている。 この症例報告が既存の文献に追加されるだけでなく、最も重要なこととして、HHは慢性高カリウム血症の見落とされがちな原因であり、忘れられてはならないという事実を強調することを希望します。

Disclosure

この仕事において、著者らは利害関係を報告しない

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