Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and Review of Literature

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Abstract

ヘパリン類による即時型過敏反応は稀で、これまで免疫学的病態メカニズムの詳細は不明であった。 今回報告する2症例では，まずダルテパリン（フラグミン®）を投与された50歳女性が即時型過敏症の症状を呈したことを報告した。 既往歴としてダルテパリン（フラグミン®）の投与歴があることが判明した。 皮膚プリックテストを行ったところ、ダルテパリンに陽性反応が認められました。 2例目は73歳女性で、ダルテパリン（フラグミン®）投与後に即時型反応が疑われました。 皮膚プリックテストは陰性であったが，皮内反応の結果，原因物質が陽性であった。 両症例とも低分子ヘパリン（LMWH）に対する交差反応性を示したが，未分画ヘパリン（UFH）およびフォンダパリヌクスに対する交差反応性は認めなかった． 結論として，ヘパリン投与後に即時型過敏症を発症した既往例のレビューを含む我々の症例報告は，この稀な合併症を物語っている． ほとんどの場合、原因物質は皮膚テストで同定でき、IgEを介した反応であることが強く示唆される。 LMWHに感作された患者の治療法としては、UFHとフォンダパリヌクスがあります。 両剤とも、同じ物質群のヘパリンと比較して交差反応性のリスクは小さい。

© 2017 S. Karger AG, Basel

既往事実

– ヘパリンは臨床で広く用いられている抗凝固剤で、あらゆるタイプの過敏性反応を引き起こすことが知られており、特に遅延型過敏性反応（type IV）はよく見られる。

– ヘパリン化合物に対する即時型過敏症は非常に稀であり、これまでに数例しか発表されていない。

Novel Insights

– 即時型過敏症では、皮膚テストで原因物質を特定することができ、IgEを介した反応を示唆する。

– 低分子ヘパリンに対する感作の場合、交差反応のリスクが少ない治療代替物は未分画ヘパリンと特に五糖のフォンダバリナックスである。

– 低分子ヘパリンのような同じ物質群のヘパリンは代替物質として避けるべきである。

はじめに

ヘパリンは血栓塞栓症の予防と治療に広く使われている治療薬です。 ヘパリンは化学的には多糖鎖の複雑な混合物からなり、その長さと分子量から、未分画ヘパリン（UFH）、低分子ヘパリン（LMWH）、超低分子ヘパリン（ULMWH）に区別されます。 これらのヘパリンは、臨床で最もよく使用されています。 ヘパノイド（ダナパロイド）や直接トロンビン阻害剤（レピルジン）などの他の抗凝固剤は、治療指数が小さいため、ヘパリン起因性血栓減少症（HIT）の患者には一般的に使用されます。 しかし、即時型（I型）反応は非常に稀であり、これまでに数例の報告があるのみである。 ヘパリンに対するアナフィラキシー反応の最近の流行は、過硫酸化ヘパリン分子が接触システムを活性化させたことに関連している可能性があります。 ダルテパリン（フラグミン®）の皮下注射を受けた数分後，直ちに全身にそう痒性の膨疹，舌やまぶたの腫脹，呼吸困難，そして最後に短い意識喪失を呈した。 抗ヒスタミン薬と副腎皮質ホルモンの投与により，速やかに回復した． 既往歴として，数ヶ月前に静脈ストリッピング後にダルテパリン（フラグミン®）で予防的に抗凝固療法を受けていることが判明した。 このエピソードの後、彼女はヒラメ静脈の静脈血栓症と診断され、直接第Xa因子阻害剤リバロキサバラン（Xarelto®）で抗凝固療法を受けましたが問題はなく、4ヵ月以内に追加の検査のためにアレルギー科に紹介されました。

ダルテパリン（フラグミン®）塗布後の即時型過敏反応という初期仮説のもと、以下の抗凝固剤を試験した。 未分画ヘパリンナトリウム（リクミン®），LMWHダルテパリンナトリウム（フラグミン®），カルシウムナドパリン（フラキシパリン®），エノキサパリンナトリウム（クレキサン®），およびULMWHフォンダパリヌクス（アリクストラ®）である。 皮膚プリックテストではダルテパリンのみが陽性となり，膨疹，口唇の血管性浮腫の始まり，呼吸困難などの副症状が認められた． レボセチリジン（ザイザル®）の経口投与とサルブタモール（ヴェントリン®）の吸入を繰り返したところ，急速に回復した． 他のすべてのヘパリン系薬剤による皮膚プリックテストは陰性であった． ナドロパリンやエノキサパリンなどのLMWHは，1：100の濃度で弱く，1：10の希釈で明らかに陽性であった． 未分画ヘパリン（UFH）と五糖のフォンダパリヌクスでは、それぞれ皮内反応は陰性のままであった。 好塩基球活性化試験（BAT）では、ダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリヌクスは活性化を示さなかった（表1）。

表1

症例1：診断テストの結果

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/531555

したがって、患者は検査したすべてのLMWHに対する特異的I型過敏症、UFHおよびULMWHフォンダリヌスの感作を認めないと診断されました。 UFH（累積投与量7,500 IEリクミン®）による静脈内チャレンジテストとULMWHフォンダパリヌクス（累積投与量2.5 mgアリクストラ®）による皮下プロベーションは症状なく耐えられた。

症例報告2

73歳女性患者は5年前に肺塞栓症でダルテパリン（フラグミン®）を投与されました。 ダルテパリン投与後，手の局所腫脹を伴うそう痒症を訴えたが，その時点ではアレルギー学的検査は行わなかった。 ダルテパリン（フラグミン®）投与後，グレードIの即時型過敏症（手の血管浮腫）が疑われたため，症例1と同じ試薬で皮膚プリックテストを実施したところ，グレードIの即時型過敏症（手の血管浮腫）が認められました。 検査した試薬はすべて陰性であった。 皮内反応では，LMWHナドロパリンのみ1：100の希釈で陽性反応が認められた。 他のLMWH、UFH、五糖のフォンダパリヌクスはすべて陰性であった。 BATではダルテパリン、ナドロパリン、フォンダパリヌクスは好塩基性顆粒球の著しい活性化、脱顆粒を認めなかった（Table 2）。

表2

症例2：診断テストの結果

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LMWHナドロパリンに対する特異的I型過敏症を証明し、構造的に最も関係の薄いULMWHフォンダパリナックスを皮下チャレンジテスト（累積用量2.ヘパリンはI型からIV型の過敏症反応を引き起こす可能性があり、特に遅延型過敏症（DTH）反応（IV型）はよく見られます。 2-10日から3週間の潜伏期間の後、注射部位に局所的に浸潤性湿疹斑が発生することがある。 組織学的所見は，表皮のリンパ組織球性浸潤と海綿状化である。 まれに、全身性の斑点状出血や例外的にLyell症候群が報告されている。 ヘパリンの全身投与による最も危険な過敏性反応は、血小板第4因子とヘパリンの複合体に対するII型抗体介在性過敏性反応のヘパリン起因性血小板減少症（HIT II）です。 皮膚テストに基づくと、IgEを介した反応である可能性が最も高いと思われます。 しかしながら、報告されたすべての患者に対して完全なアレルギー学的ワークアップが行われたわけではなく、これまでに完全なフォローアップが行われたのは10例のみである。 アレルギー学的検査は、原因物質を特定し、代替物質を特定して患者を治療するために極めて重要である。 ヘパリンに対する即時型過敏症反応の有病率が低いため、最も信頼できる診断方法は不明である。 即時型過敏症の標準的なアレルギー検査には、通常、in vivo 検査（皮膚プリックテスト、皮内テスト、チャレンジテスト）と in vitro 検査（sIgE、BAT）があります。 皮膚テストはヘパリンのDTH反応に対して高い感度を持ち、特に皮内テストと皮下再曝露は疑われるエリシターを同定するためのゴールドスタンダードと考えられる

表3には、アレルギー学的ワークアップを完了したヘパリンに対する即時型過敏症の全発表症例を示した . 我々の2例と同様に、ほとんどの症例で即時型過敏反応の原因となったヘパリンはLMWHであった。 皮膚テスト（皮膚プリックテスト/皮膚内テスト）で即時型過敏症の原因物質が検出された症例は83.3％であり、その他の症例でも少なくとも同じ物質群の皮膚テストが陽性であることが判明している。 したがって、DTH反応と同様に、即時型過敏症反応においても皮膚テストは原因薬剤の検出感度が高いと思われます。

表3

ヘパリンに対する即時型過敏症で公表された症例のアレルギー検査結果

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/531553

BATの診断上の意義はまだ明らかではありません。 Cabarelloらは、BATはヘパリンアレルギーのin vitro診断に有用で、安全で、信頼できる検査であり、リスクの高いチャレンジテストを避けることができると仮定している。 しかし、BATには偽陽性、偽陰性があり、その診断上の意義や信頼性については未だ議論のあるところである。 我々の2例では、BATは疑わしいエリシターに対して陰性であった。

DTHにおけるヘパリン製剤間の交差反応は既知の問題であり、代替物質の検出はしばしば面倒である。 即時型過敏症における交差反応に関するエビデンスは不足している。 我々の報告した2症例を含め、これまでに発表されたすべての症例（表3）は、少なくとも2つ目のLMWHに対して交差反応を示している。 従って、LWMHに対する感作性が知られている患者にとって、代替LMWHは安全なものとは考えられません。 UFHとの交差反応は45.5％の症例で報告されています。 しかし、KavutとKocaは、LMWHに対する即時型過敏症ではUFHによる減感作が安全な選択肢であることを示しました。

興味深いことに、第Xa因子阻害剤フォンダパリナックスは交差反応の発生率が低く（25％）、LMWHに対する感作を有する患者の良い代替となる可能性を示しました。 8例中5例において、フォンダパリヌクスが代替抗凝固薬として適合することが皮下負荷試験で証明された。 1例はすべての皮膚テストが陰性で、誘発テストは実施されなかった。 他の2例は皮膚プリックテストが陽性で、フォンダパリヌクスの交差反応が特定されなかったため、安全な代替抗凝固剤とはみなされませんでした。 しかし、フォンダパリヌクスに対する臨床的な即時型過敏症反応はこれまで発表されておらず、DTH反応発現のアレルギー性は他のヘパリンと比較して著しく低いことが知られています（0.4 vs. 7.5% ）。 さらに、フォンダパリヌクスによる血小板減少症（HIT）は稀である 。 これは、ヘパリンの五糖配列が完全な合成構造であり、分子量が1,728kDaしかないためかもしれません。

DTH反応について、Weberschockらは最近のレビューで、ヘパリンに対する感作性が知られている患者では、他のヘパリンに対する交差反応のリスクが非常に高い（92.9%）ことを示しました。 さらに、彼らはUFHに対する交差反応性反応の発現確率は67.1％であると報告しています。 交差反応の頻度が最も低かったのはペントサン・ポリサルフェート（36.4％）およびフォンダパリヌクス（10.4％）であった。 したがって、フォンダパリヌクスは、UFHまたはLMWHのいずれにもDTH反応を示す場合にも、現時点での最良の代替薬として推奨される。 これらの結論は、我々の結果と同様であり、DTHや即時型過敏症反応とは無関係に、他の特定のヘパリン分子に対する交差反応のリスクは、たとえ病態メカニズムが異なっていても、同様であると思われることを示しています。 しかし、正確な抗原部位とそのメカニズムは今のところ特定されていません。

経口適用可能な新しい抗凝固薬として、直接トロンビン阻害薬であるダビガトラン（プラザキサ®）や直接Xa因子阻害薬のリバーロキサバン（ザレルト®）およびアピキサバン（エリキス®）などが近年いくつかの適応症で承認されました。 ヘパリンアレルギーの患者さんにとっては、その構造的な違いから、新たな選択肢となる可能性があります。 その中で、さらにアレルギー学的検査を行った症例は3分の1程度である。 LMWHに感作された場合の代替療法は、平均的なリスクのUFHと、交差反応のリスクが最も低い、構造的に最も関係の深い五糖類のフォンダパリヌクスである。 LMWHのような同じ物質分類のヘパリンは、代替物質として避けるべきである。 しかし、すべての代替物質は常にチャレンジテストによって確認されるべきである。

Disclosure Statement

The authors have no conflict of interests to declare.

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著者連絡先

Correspondence to: 教授Dr. Andreas J. Bircher

Department of Dermatology, バーゼル大学病院

Petersgraben 4

CH-4031 Basel (Switzerland)

E-Mail [email protected]

記事/出版詳細

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Abstract of Novel Insights from Clinical Practice

Received: 2015年10月12日
Accepted: 2016年11月14日
オンライン公開。 2017年01月04日
発行日：2017年01月

印刷ページ数。 5
図版の数 0
表の数。 3

ISSN: 1018-2438 (Print)
eISSN: 1423-0097 (Online)

追加情報についてはこちらをご覧ください。 https://www.karger.com/IAA

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