Pathway Description:
JaksとStatsは多くのサイトカイン受容体システムにおいて、成長、生存、分化、病原体抵抗性を調節する重要な構成要素である。 これらの経路の例は、B細胞の分化、形質細胞形成、および急性期反応を共謀するIL-6（またはgp130）ファミリーの受容体について示されている。 サイトカインが結合すると、受容体の二量体化が誘導され、結合したJaksが活性化され、Jaks自身と受容体がリン酸化される。 受容体およびJaksのリン酸化部位は、Stat3などのSH2含有Statsや、SH2含有タンパク質、受容体をMAPキナーゼ、PI3K/Akt、その他の細胞内経路につなぐアダプターのドッキング部位として働く。
リン酸化したStatsは二量体化し核内に移行して標的遺伝子転写を制御する。 サイトカインシグナル抑制因子（SOCS）ファミリーのメンバーは、相同または異種フィードバック制御を介して受容体シグナル伝達を減衰させる。 JaksやStatsは、Jak/Stat Utilization Tableに概説されているように、他の受容体クラスを介してシグナル伝達に関与することもできる。 研究者は、いくつかの固形癌において、Stat3およびStat5がJaks以外のチロシンキナーゼによって構成的に活性化されていることを発見した
Jak/Stat経路は、貧血、血小板減少、好中球減少の治療のためのタンパク質薬剤であるエリスロポエチン、トロンボポエチン、G-CSFといったサイトカインの作用をそれぞれ仲介している。 また、抗ウイルス剤や抗増殖剤として使用されるインターフェロンのシグナル伝達もこの経路が仲介している。 研究者は、サイトカインシグナル伝達の異常が癌に寄与していることを発見した。 IL-6シグナルの異常は、自己免疫疾患、炎症、および前立腺癌や多発性骨髄腫などの癌の病態に寄与している。 現在、Jak阻害剤が多発性骨髄腫のモデルで試験されている。 Stat3 は、癌遺伝子として作用し、多くの腫瘍で恒常的に活性化している。 サイトカインシグナル伝達と EGFR ファミリーメンバーの間のクロストークは、いくつかの癌細胞で見られる。 EGFRを過剰発現しているグリオブラストーマ細胞では、EGFRキナーゼ阻害剤に対する抵抗性が、前者のFERMドメインを介してEGFRに結合するJak2によって誘導されることが研究によって示されている。
活性化Jak変異はヒト血液腫瘍における主要分子イベントである。 この変異は、真性多血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症に共通して認められます。 この変異は、赤血球、巨核球、顆粒球の増殖と分化を制御するエリスロポエチン、トロンボポエチン、G-CSFの受容体と関連し、Jak2を病的に活性化させることになる。 また、成人T細胞急性リンパ芽球性白血病では、Jak1の体細胞後天性機能獲得型変異が認められることが明らかにされています。 また、小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）においても、Jak1、Jak2、Jak3の体細胞活性化変異が同定されています。 さらに、Jak2の変異は、ダウン症小児B-ALLや小児B-ALL
において、シュードキナーゼドメインR683（R683GまたはDIREED）周辺で検出されている。