Discussion
我々の分析において、対照群と比べて症例の方が抗ヒスタミン薬を長期間常用すると申告しやすく、特にアレルギーまたはぜんそくの履歴を申告した症例は、NSAIDでは逆の結果となった。 Schlehoferら(6)は、多国籍研究からの報告で、抗ヒスタミン剤の使用により成人神経膠腫のリスクが30％減少することを明らかにした。 英国の集団における最近の報告では、花粉症、アレルギー性鼻炎、または結膜炎を報告した人々による抗ヒスタミン剤の使用歴に関連したリスクのわずかな減少を示したが、有意ではなかった(7)。 北欧とイギリスのプール研究からの関連した報告でも、花粉症を報告した人たちの抗ヒスタミン剤使用歴のリスクは22％減少し、有意差はないことがわかった（10）。 これらの報告は、今回の研究における抗ヒスタミン剤の長期使用の定義や、異なる研究集団間でのこれらの薬剤の使用の違いにより、今回の所見と異なる可能性がある。 Wigertzらの報告（10）では、花粉症を訴えた対照者の51％が抗ヒスタミン剤を服用していたのに対し、症例では48％であった。 我々の研究では、喘息またはアレルギーの既往を報告した対照群の28％が定期的に抗ヒスタミン剤を服用していたのに対し、症例では48％だった。
我々の結果は、抗ヒスタミン剤を長期間使用していた成人における神経膠腫との正の関連を支持している。 喘息またはアレルギーの既往と抗ヒスタミン薬の使用との間には弱い相関（ρ = 0.2438）があったが、我々のモデルに交互作用項（P = 0.02）を含めても、他の項の主効果を有意に変えることはなかった。 さらに、主効果モデルへの喘息またはアレルギーの追加は、抗ヒスタミン剤使用の効果を修正し、層別分析における最大の効果は、喘息またはアレルギー歴および抗ヒスタミン剤の長期使用を報告した人々の間で見られた
研究は、グリオーマなどいくつかのがんの発生に対するアレルギーまたは喘息の保護効果を報告している(20)。 米国（1、3、9）、欧州（5-8、10）、およびオーストラリア（2、4）のケースコントロールおよびコホート研究において、アレルギーまたは喘息の既往がある人の神経膠腫のリスクが30～50％（今回の結果と同様）減少することがほぼ一貫して報告されている。 Wiemelsら（21）は、アレルギー反応の指標である免疫グロブリンE値が成人グリオーマ症例では対照群より低く（オッズ比、0.37）、早期発症のアレルギー（13歳以前）は遅発のアレルギーより免疫グロブリンEと関係がある可能性が高いと報告している。 喘息との予防的関連性をより強く支持するのは、対照群と比較して、症例は喘息のリスクを高めるIL4RAおよびIL13遺伝子の多型を持つ傾向が少なく、喘息のリスクを低下させる多型を持つ傾向が高いと報告したある研究である(11)。 しかし、これらの知見は、著者らがより大きなプールされたデータセットで解析を繰り返しても再現されず(12)、Turnerら(22)は、米国の喘息および花粉症患者のコホートにおける脳腫瘍死亡率の違いを示すことができなかった。
同様の傾向で、Wrenschら(23)は水痘または帯状疱疹の経歴に関連する神経膠腫リスクの40～60％減少を報告している。 我々は、水痘感染に関連した神経膠腫のリスクの48%減少を示した。 また、水痘・帯状疱疹ウイルスに対する免疫グロブリンG抗体レベルの測定値が、症例よりも対照群で高いことも明らかにした(23)。 口腔ヘルペス病変（単純ヘルペスウイルス）および単核球症（エプスタイン・バーウイルスまたはサイトメガロウイルス）の自己申告値も、症例より対照群で高いことを明らかにした。 これらのヘルペスウイルスの絶え間ない再活性化が免疫監視を高め、感染歴に関連するリスクの低下を部分的に説明する可能性が考えられる。
本研究は、グリオーマの予防または促進における免疫系の調節の役割が高まっていることを示唆する文献群に追加されるものである。 抗ヒスタミン薬に関する知見を裏付けるためにさらなる研究が必要であることを認識している。 しかしながら、これらの薬物は血液脳関門を通過し、重大な鎮静作用を有することがある。 これらの薬物が標的とするヒスタミンH1受容体はグリア細胞上に存在し、受容体依存的に増殖を刺激することが示されている（24）。 また、H1受容体の構成的な活性化は、核因子κBやアラキドン酸などの数多くの炎症経路を誘発し、プロスタグランジン、ロイコトリエン、サイトカインの産生につながる(25)。 これらの物質は、抗ヒスタミン剤が存在する場合でも、炎症を引き起こす可能性がある。 さらに、ヒスタミン自体が、H1受容体と相互作用することで、免疫賦活作用と抑制作用の両方を示すことが示されている（26）。 このことは、今回の研究で観察された、正常なH1受容体の活性を阻害する化合物の使用に対するリスクを説明するものかもしれない。 最後に、ある報告では、H1受容体が豊富なメラノーマ細胞は、抗ヒスタミン剤の存在下で、集中的なDNA損傷とアポトーシスを起こすことが示されています(27)。 このようなメカニズムは、高濃度のH1受容体を保有するグリア細胞にとって重要かもしれない。
我々の知る限り、これは米国の集団における成人グリオーマと抗ヒスタミン薬使用の関連を調査し、アレルギーまたは喘息と抗ヒスタミン薬使用の併用を検討した最初の報告である。 今回の研究の主な限界は、薬の服用が自己申告制であることである。 また、対照者のほとんどが電話による面接を受けたのに対し、症例では面接方法が分断されていた。 このため、情報に偏りが生じる可能性がある。しかし、薬に関する質問に対する回答率は、面接方法にかかわらず、両群で同程度であった。 また、具体的なアレルギーの種類や、用法・用量・適応症に関するデータも収集していない。 今後の研究では、抗ヒスタミン剤の神経膠腫リスクにおける基本的なメカニズムの理解を深め、本研究集団のアレルギー患者におけるこれらの薬剤の使用の違いをより理解できるように、使用に関するこれらの側面について詳細なデータを収集する。
本研究のもう一つの限界は、抗ヒスタミン剤の使用開始と神経膠腫診断までの時間を適切に説明できないことである。 症例は診断の6か月前以前に服用した薬物を報告するよう指示された；しかし、これは症例にとって記憶することが困難な可能性がある。 一方、抗ヒスタミン薬は、脳腫瘍の発現によく関連する症状（例えば、発作、眠気、手足の脱力、視覚、言語、性格、記憶の変化）を緩和するための通常の薬ではない。 したがって、未診断の神経膠腫の結果として抗ヒスタミン剤の使用が開始されることは、まずない。 いくつかの疫学的研究は、神経膠腫の発生に炎症性因子が関与していることを裏付けている。しかし、このようなまれな腫瘍の研究は困難であるため、そのメカニズムはまだ十分に理解されていない。 我々は現在、他の研究者とともにデータをプールし、これらの疑問点をより詳しく調べているところである
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