ロサルタンは経口の合成アンジオテンシンII受容体（AT1型）拮抗剤である。 アンジオテンシンIIは、強力な血管収縮物質であり、レニン／アンジオテンシン系の主要な活性ホルモンで、高血圧の病態生理の重要な決定因子である。 アンジオテンシンIIは、多くの組織（血管平滑筋、副腎、腎臓、心臓など）に存在するAT1受容体に結合し、血管収縮やアルドステロンの放出など、いくつかの重要な生物学的作用を誘発する。 ロサルタンは、AT1受容体を選択的に遮断する。 ロサルタンとその薬理活性カルボン酸代謝物であるE-3174は、in vitroおよびin vivoにおいて、アンジオテンシンIIの合成源や合成経路に関係なく、生理的に関連するすべての作用を阻害する。ロサルタンは、アゴニスト作用を有さず、心血管制御に重要な他のホルモン受容体やイオンチャネルを遮断することもない。 また、ブラジキニンを分解する酵素であるACE（キニナーゼII）を阻害することもない。 ロサルタン投与中は、レニン分泌に対するアンジオテンシンIIのネガティブフィードバックが除去されるため、血漿レニン活性（PRA）が上昇する。 PRAの上昇は、血漿中のアンジオテンシンIIの上昇をもたらす。 これらの増加にもかかわらず、降圧作用と血漿アルドステロン濃度の抑制は維持され、アンジオテンシンII受容体の遮断が有効であることを示している。 ロサルタン投与中止後、PRAおよびアンジオテンシンII値は3日以内にベースライン値まで低下する。ロサルタンおよびその主要活性代謝物は、AT1-受容体に対してAT2-受容体よりもはるかに大きな親和性を有している。 また、活性代謝物は、重量比でロサルタンの10-40倍以上の活性を有している。
高血圧症に関する試験
対照臨床試験において、軽度から中等度の本態性高血圧症の患者にロサルタンを1日1回投与すると、収縮期血圧および拡張期血圧において統計的に有意な減少が認められた。 投与24時間後の血圧を投与6時間後の血圧と比較して測定したところ、日内リズムを維持したまま24時間にわたって血圧が低下することが確認された。 高血圧患者におけるロサルタンの投与中止は、急激な血圧の上昇（リバウンド）をもたらさなかった。 ロサルタンは、男性でも女性でも、また65歳以下の若年高血圧患者でも高齢の高血圧患者でも等しく有効である。
LIFE-study
The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension studyは、55歳から80歳の心電図上左室肥大が確認された9193名の高血圧患者を対象とした無作為化、三重盲検、アクティブコントロール試験であり、ロサルタンは、高血圧の治療において重要な役割を果たします。 患者は、1日1回投与のロサルタン50mgまたは1日1回投与のアテノロール50mgに無作為に割り付けられた。 目標血圧（< 140/90mmHg）に達しない場合は、まずヒドロクロロチアジド（12.5mg）を追加し、必要に応じてロサルタンまたはアテノロールを1日1回100mgに増量した。 平均追跡期間は4.8年。主要評価項目は、心血管系死亡、脳卒中、心筋梗塞の複合的な発生率の減少によって測定される心血管系罹患率と死亡率の複合であった。 血圧は、両群で同程度のレベルまで有意に低下した。 ロサルタンの投与により、主要複合エンドポイントに達した患者のリスクはアテノロールと比較して13.0％減少した（p=0.021、95％信頼区間0.77-0.98）。 これは主に脳卒中の発生率の減少に起因するものであった。 ロサルタンの投与はアテノロールに比べ脳卒中のリスクを25％減少させた（p=0.001 95％信頼区間 0.63-0.89）。 心血管系死亡と心筋梗塞の発生率は、治療群間で有意差はなかった。
人種
LIFE-Studyでは、ロサルタンが投与された黒人患者は、アテノロールが投与された黒人患者に比べ、主要複合エンドポイント、すなわち心血管イベント（心筋梗塞、心血管死など）、特に脳卒中を発症するリスクが高いことが示された。 したがって、LIFE試験でアテノロールと比較してロサルタンで観察された心血管疾患の罹患率／死亡率の結果は、高血圧と左心室肥大を有する黒人患者には当てはまらないということになる。
RENAAL-study
NIDDMにおけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬ロサルタンによるエンドポイントの軽減。 RENAAL試験は、高血圧を有するか否かにかかわらず蛋白尿を有する2型糖尿病患者1513例を対象に、世界中で実施された対照臨床試験である。 751名の患者さんにLosartanが投与されました。 本試験の目的は、ロサルタンカリウムが血圧降下の効果に加え、腎保護効果を有することを証明することであった。ACE阻害剤とアンジオテンシンII拮抗剤を除く従来の降圧療法を背景に、ロサルタン50mgを1日1回、必要に応じて漸増投与する群と、プラセボ群に無作為に割り付けられました。 他の降圧剤（利尿剤、カルシウム拮抗剤、α-およびβ-受容体拮抗剤、さらに中枢作用性降圧剤）は、両群の必要性に応じて補助的に投与することが許可された。 患者さんは最長で4.6年（平均3.4年）追跡されました。 その結果、ロサルタン投与群（327例）では、プラセボ投与群（359例）と比較して、主要複合エンドポイントに到達する患者数が16.1％減少した（p=0.022）。 血清クレアチニン値の倍加は25.3％（p=0.006）、末期腎不全は28.6％（p=0.006）、そして主要評価項目の個々の要素および複合要素は、ロサルタン投与群に有意なリスクの減少が認められました。全死亡率は、両群間に有意差はなかった。 本試験では、プラセボと同程度の副作用による治療中止率が示されるなど、ロサルタンは全般的に良好な忍容性を示した。
小児患者
ロサルタンカリウムの降圧効果は、体重20kg未満、糸球体濾過量30ml/min/1.73m2未満の6～16歳の小児高血圧患者177名を対象とした臨床試験で確立されました。 体重> 20kg〜< 50kgの患者にはロサルタン1日2.5、25、50mgを、体重> 50kgの患者にはロサルタン1日5、50、100mgを投与した。 3週間後、ロサルタンを1日1回投与したところ、トラフ血圧は用量依存的に低下した。 低用量群は中用量群と比較して用量反応関係が非常に顕著であったが（period I: -6.2 mmHg vs -11.65 mmHg）、中用量群と高用量群の比較では用量反応関係は減弱した（period I: -11.65 mmHg vs -12.21 mmHg）。 最低用量である2.5mgおよび5mgは、1日平均0.07mg/kgの用量に相当し、一貫した降圧効果は得られないようであった。 これらの結果は、3週間の投与後、患者をロサルタンまたはプラセボのいずれかに無作為に割り付けて継続投与した第II期試験において確認された。 プラセボとの血圧上昇の差は、中用量群で最も大きかった（中用量群6.70mmHg、高用量群5.38mmHg）。 また、トラフ拡張期血圧の上昇は、プラセボ投与群とロサルタン最低用量投与群で同じであり、各群の最低用量では有意な降圧効果がないことが示唆された。 小児におけるロサルタンによる降圧療法の心血管疾患および死亡率に対する長期的な有効性も確立されていません。蛋白尿を有する高血圧（N=60）および正常血圧（N=246）患児において、ロサルタンの蛋白尿に対する効果を12週間のプラセボおよびアクティブコントロール（アムロジピン）臨床試験で評価しました。 蛋白尿の定義は、尿蛋白／クレアチニン比が0.3以上であることとした。 高血圧患者（6〜18歳）を対象に、ロサルタン（n=30）またはアムロジピン（n=30）のいずれかを無作為に投与した。 正常血圧の患者（1歳から18歳）には、ロサルタン（n=122）またはプラセボ（n=124）が無作為に投与された。 ロサルタンは0.7mg/kgから1.4mg/kgの用量で投与されました（最大用量は1日100mgまで）。 アムロジピンは0.05mg/kgから0.2mg/kg（最高用量は1日5mgまで）で投与されました。 12週間の投与後、ロサルタン投与群では、プラセボ／アムロジピン投与群の1％の蛋白尿増加に対し、36％の蛋白尿減少が認められました（p=0.001）。 高血圧患者は、ロサルタン投与群ではベースラインから-41.5％（95％CI -29.9；-51.1）、アムロジピン投与群では+2.4％（95％CI -22.2；14.1）蛋白尿を減少させることが確認された。 収縮期血圧、拡張期血圧ともにロサルタン群（-5.5/-3.8mmHg）はアムロジピン群（-0.1/+0.8mmHg）より低下幅が大きかった。 正常血圧の小児では、ロサルタン群（-3.7/-3.4mmHg）はプラセボ群に比べ小さな血圧の低下が観察された。 蛋白尿の減少と血圧との間に有意な相関は認められなかったが、ロサルタン投与群では血圧の減少が蛋白尿の減少に一部関与している可能性がある。 蛋白尿を有する小児におけるロサルタンの長期的な効果については、同試験のオープンラベル安全性拡張フェーズにおいて、12週間の基礎試験を終了したすべての患者を対象に、最長3年間の試験が実施されました。 合計268名の患者がオープンラベル延長フェーズに参加し、ロサルタン（N=134）またはエナラプリル（N=134）に再選択され、109名が3年以上の追跡調査を受けました（事前に規定した終了点は延長期間中の3年間の追跡調査を終えた患者＜1525＞100名）。 ロサルタンとエナラプリルの投与量範囲は、治験責任医師の裁量に基づき、それぞれ0.30～4.42mg/kg/日、0.02～1.13mg/kg/日であった。 以上のことから、安全性試験の結果、ロサルタンは忍容性が高く、3年間にわたり糸球体濾過量（GFR）に顕著な変化はなく、持続的にタンパク尿の減少をもたらすことが示されました。 正常血圧の患者（n=205）において、エナラプリルはロサルタンと比較して、蛋白尿（-33.0％（95％CI -47.2;-15.0） vs -16.6%（95％CI -34.9;6.8） ）とGFR（9.4（95％CI 0.4; 18.4） vs -4.0（95％CI -13.1;5.0）ml/min/1.73m2 ）を数値上大きな改善効果がみられた。） 高血圧患者（49名）では、ロサルタンは、蛋白尿（-44.5％（95％CI -64.8; -12.4） vs -39.5％（95％CI -62.5; -2.2））およびGFR（18.9（95％CI 5.2; 32.5） vs -13.4（95％CI -27.3; 0.6））ml/min/1.73m2 に対して数的に大きな影響を及ぼした。
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の二重遮断
ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬の併用療法については、二つの大規模ランダム化比較試験（ONTARGET（ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial）および VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ）で検討されている。 ONTARGET試験は、心血管・脳血管疾患の既往がある患者、または末端臓器障害を伴う2型糖尿病患者を対象に実施された試験である。 これらの試験において、腎臓および心血管系の転帰、死亡率に対する有意な改善効果は認められませんでしたが、高カリウム血症、急性腎障害および低血圧のリスクが単剤療法と比較して高くなることが確認されました。 これらの結果は、薬力学的特性が類似していることから、他のACE阻害剤およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤にも関連するものです。したがって、ACE阻害剤およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、糖尿病性腎症患者では併用すべきではありません。ALTITUDE試験（Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints）は、2型糖尿病と慢性腎臓病、心血管疾患またはその両方を有する患者において、ACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の標準治療にアリスキレンを加えることの有益性を検証するためにデザインされた試験であった。 本試験は、有害事象の発生リスクが高まったため、早期に中止された。 心血管死および脳卒中はいずれもプラセボ群よりアリスキレン群の方が数値的に多く、有害事象および注目すべき重大な有害事象（高カリウム血症、低血圧、腎機能障害）はプラセボ群よりアリスキレン群の方が多く報告された。