MSK-IMPACT™ アッセイによる進行性子宮内膜腫瘍のシーケンスでは、最近のレトロスペクティブ解析によると、潜在的に対処可能な体細胞変異と同様に、患者の16％にまとめて存在するマイクロサテライト不安定（MSI）と生殖細胞がん素因症候群の検出を行うのに有効な方法であることがわかりました。
全体として、MSK-IMPACTは68%の患者において潜在的に対処可能な変異を同定しました。 これらの患者のうち27％が適合する臨床試験に登録され、そのうちの47％が臨床的利益を得た。 (1) この結果は、進行性子宮内膜がんの基礎となるゲノミクスを前向きに特徴づけることで、予後の改善や治療法の選択に役立ち、患者の予後改善につながることを示しています。
この結果は、この分子検査戦略によって導かれる個別化治療計画の恩恵を受けられる進行子宮内膜がん患者の割合について、控えめに推定したものです。 最近、米国食品医薬品局がMSI高値またはミスマッチ修復欠損（dMMR）固形腫瘍に対するペムブロリズマブを承認して以来、これらの変化を保有する腫瘍の検出が直ちに治療上重要なものとなっています。
ミスマッチ修復欠損とマイクロサテライト不安定性
ミスマッチ修復は、DNAの一本鎖における塩基のミスマッチや挿入・欠失の間違いを認識し、元に戻す生物学的反応である。 MMR反応に欠陥があると、化学療法には抵抗性であるが免疫療法には感受性であるゲノム中の過剰変異の状態であるMSIが生じる。 (2)
2017年5月、FDAは抗PD1剤ペムブロリズマブを、組織型に関係なくdMMRを有する固形腫瘍に対して承認された最初の薬剤として加速承認しました。 (3）しかし、新たな臨床データによると、dMMRがんは必ずしも免疫療法に反応せず、免疫チェックポイント阻害剤に反応するがんは、従来の免疫組織化学（IHC）およびポリメラーゼ連鎖反応アッセイでは必ずしもdMMRに正しく分類されないことが分かっています。 (そのため、次世代シーケンサーによるMSIの評価など、dMMRに関連する変異シグネチャーを特徴づける、より高度なアプローチが開発されています(5)。 (6), (7), (8)
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子宮内膜がんを特徴づける新しい洞察
子宮内膜がんは、子宮に発生するいくつかのがんのサブタイプの集まりで、合わせて最も多い婦人科がんを構成しています。 2018年には、米国で新たに63,000人の症例が診断され、11,000人以上が死亡すると推定される。 (9) 予後は通常、組織学的グレードと臨床病期に基づいて決定されてきました。 これまでのレトロスペクティブな包括的プロファイリング研究では、体細胞コピー数変化のパターンに基づいて、子宮内膜癌の4つの異なる分子サブタイプを同定している。 POLE突然変異体または超変異体、MSI高値または超変異体、コピー数低値、コピー数高値である。 (10）最近のゲノム解析により、P13K経路、細胞周期阻害、エピジェネティックな制御など、子宮内膜癌の重要な治療標的の可能性も明らかにされている。 (11)
本研究は、活動性の進行性子宮内膜がん患者における腫瘍と適合する正常標本の分子特性解析の臨床的有用性を評価した最初の研究である。 メモリアル・スローン・ケタリング社の研究者による学際的研究チームは、進行性子宮内膜癌患者189人のMSK-IMPACTでプロファイリングした197の腫瘍について、臨床歴や治療歴、前向き臨床シークエンスデータやIHCデータを解析した。 (1) このデータは、固形がんおよび血液がん患者におけるゲノムプロファイリングの有用性を評価し、分子所見を患者の転帰および標的治療やその他のがん治療に対する反応と比較している、進行中の全がん臨床試験（NCT01775072）において作成されました。
腫瘍の変異負荷は、いくつかのがん種における免疫チェックポイント阻害薬の予測バイオマーカーとして浮上しました。 この子宮内膜がんコホートでは、高い変異負担を持つサンプルは、MSI（n = 28）、POLE（n = 1）、またはMSIとPOLEを介した超変異（n = 1）と特徴づけられ、MSIが子宮内膜がん患者における高い腫瘍負担のケースの大部分を占めていることが確認された。 注目すべきは、MSI-IMPACT検査によって同定されたいくつかのMSI-H腫瘍において、標準的なIHCではMMRタンパク質の喪失を確認できなかったことである。 (1)
コピー数変化のパターンに基づいて以前に同定された子宮内膜癌の分子サブタイプと比較して、我々はまた3つの異なるクラスターを発見した。 クラスターAは，様々な組織型を持つ高悪性度腫瘍が主体で，TP53変異に富み，全ゲノムダブリングを受けた。クラスターBは，ほとんどがFIGOグレード1/2の子宮内膜腫瘍で，PTEN変異に富む。クラスターCは，1qゲインの消失とゲノム全域での異型性欠損が見られる高悪性度子宮内膜腫瘍と非内膜腫瘍で構成されていた。 クラスターCの患者は、無増悪生存期間中央値が9.6カ月と、クラスターA、Bのそれぞれ17.0カ月、17.4カ月と比べて有意に低かった（p＝0.006）。 (1)
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Therapeutically Actionable Mutations
全体として、患者の67%（127/189）が、FDA承認済みの治療法が存在する、または臨床研究中の治験薬が存在する、少なくとも一つのpotentially actionable変異を有していた。 最も一般的な潜在的作用機序変異は、P1K3CA（n = 66/189例、35％）およびPTEN（n = 54/189、29％）遺伝子の変異、MSI high（あらゆる証拠、n = 30/189、16％）およびERBB2増幅（n = 16/189、8％）であった。 (1)
潜在的に対処可能な変異を有する患者の27％（34/127）がマッチした臨床試験に登録された。 最も多くマッチング治療の実施に至った改変はP1K3CA変異（n = 12）であった。 マッチした34人の患者のうち31人（91.2％）が標的療法のみを含む臨床試験に登録され、3人（8.8％）は化学療法も含む試験に登録された。 全体として、分子整合的な臨床試験を受けた患者の臨床的有用性の割合は47％（n = 16/34）であり、過去の割合を上回っていた。 (1)
生殖細胞変異に関しては、クリニカルシークエンスにより、BRCA2遺伝子に稀な変異を持つ患者3人と、リンチ症候群に関連した生殖細胞変異MLH1スプライスサイト変異を持つグレード2の子宮内膜腫瘍患者1人が同定された。 生殖細胞系解析に必要な不可逆的匿名化処理により、生殖細胞系陽性患者の更なる臨床的特徴付けはできなかったが、将来的にはそのような研究が計画されている。 (1)
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分子がん研究の進展
MSKのバイオインフォマティシャン、分子病理学者、ゲノム科学者によって開発されたMSK-IMPACTは、2014年1月から進行がん患者の腫瘍の分析に採用されています。 2017年11月にFDAの認可を受けたMSK-IMPACTは、現在、MSKの患者さんとMSK Allianceのネットワークに参加している方にご利用いただいています。 現在までに、進行がん患者3万人以上のユニークなコホートから得られた腫瘍とマッチした正常配列データ、および利用可能な病理データや臨床データをまとめました。 これらのデータは現在、MSKの臨床および研究所の研究者により、臨床的に関連する体細胞変異、新規の非コード化変異、および一般的な腫瘍型と稀な腫瘍型に共通する変異シグネチャーの同定に向けた研究が行われている。 (12）我々の知識ベースが大きくなるにつれて、我々はパネルの拡張を続けている。 現在、MSK-IMPACTは468のがん関連遺伝子を解析しています。 新薬のターゲットや薬剤反応性を予測するバイオマーカーの発見をさらに加速するため、患者レベルの臨床およびゲノムデータはすべて非識別化され、MSKで独自に開発しMSK分子腫瘍学マリージョゼ＆ヘンリー・R・クラビスセンターが主催するcBioPortal for Cancer Genomicsを通じて科学界と共有されています。 また、AACR Project GENIE（Genomics Evidence Neoplasia Information Exchangeと呼ばれる米国がん研究協会によるプロジェクト）でもデータを共有しています。これは、8つの主要がんセンターが、腫瘍のゲノム配列決定を利用して精密腫瘍学を推進するためにリソースをプールしている共同プロジェクトです。 多様な臨床および科学的トレーニングを受けた医師・科学者のチーム間の緊密な連携により、他の腫瘍種の中でも肺がん、メラノーマ、甲状腺がん、前立腺がんの治療における国際的に認められた進歩がもたらされました」
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