N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome after Hospital Discharge in Heart Failure Patients

Heart failure（HF）は高いコストを伴う障害状態です1，2，HFの大きな負担は病院医療と関連しています． 退院後の予後は悪く、再入院率や死亡率も高い。3-5 これまでは、症状の改善に応じて退院させることが一般的であった。 B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は、主に心室由来のホルモンで、心室壁応力の上昇に反応して産生・放出されます。 BNPは、前駆体ホルモンのカルボキシ末端部分であり、前駆体ホルモンのアミノ末端部分（NT-proBNP）と等モル数で末梢血中に分泌されます7。-BNPとNT-proBNPの値は治療によって変化し、楔入圧の低下と密接な相関があり、機能的能力と相関があるため、NT-proBNP値は治療に対する反応を評価し、安全な退院のタイミングを定めるのに有用かもしれないと我々は仮定している。

本研究の目的は，減圧性HFで入院した患者の退院後6ヶ月以内の死亡または再入院を予測する上で，NT-proBNPの価値を評価することである。

方法

我々は，減圧性HFにより当内科で2002年10月から2003年3月に入院した全患者について調査した。 Decompensated HFはNYHAクラスが1つ以上悪化した患者の症状増悪と定義した。 HFの診断は、欧州心臓病学会の基準、または心エコー評価のない患者にはフラミンガム基準に基づいて行われた。 急性冠症候群の患者は除外した。

血液サンプルは入院後24時間以内と退院前にEDTA含有チューブで採取した。 NT-proBNPは化学発光免疫測定キット（Roche Diagnostics社製）を用いてElecsys 2010分析装置で測定した（測定範囲：5～35 000 pg/mL。 アッセイ内変動係数は平均値474 pg/mLで0.9％，平均値8005 pg/mLで1.1％，平均値13682 pg/mLで0.9％であった。 正常範囲は、＜1710＞75歳では＜1710＞125 pg/mL、高齢者では＜1710＞450 pg/mLである。 入院中のNT-proBNPの変化に関する解析では、患者を3群に分類した。 (1）治療によりNT-proBNP値が減少した群（NT-proBNPがベースライン値の30％以上減少した群：82名），（2）NT-proBNP値に大きな変化がなかった群（NT-proBNPがベースライン値の>30％変化しなかった群：49名），（3）NT-proBNP値が上昇した群（NT-proBNPがベースライン値の少なくとも30％上昇した群：25名）であった。 肺ラ音，静脈頸部膨張，または末梢浮腫の存在により，患者は容積過多とみなされた。

クレアチニンおよびナトリウムは入院時および退院前に測定された。 生化学的分析は病院の検査室で標準的な方法で行われた。

患者は主治医の指示により，利尿薬（フロセミド，スピロノラクトン併用または併用しない），ACE阻害薬，βブロッカーによる標準的な治療を受けた。 主治医はNT-proBNP値については盲検化。 一次エンドポイントは死亡または再入院とした。 全死亡は副次的エンドポイントとしてあらかじめ定義されていた。 サーベイランスはNT-proBNP値を盲検化した治験責任医師が患者や親族に電話で連絡することで行われた。 再入院や死亡の発生と原因は，臨床記録や死亡診断書を参照することで確認された。 連続変数の変化はWilcoxon検定を用いて比較した。 ナトリウム利尿ペプチド系の反応パターンによって定義された3群間の比率を比較するためにχ2検定を使用した。 これらの3つのクラスの患者間の連続変数の差はANOVAを用いて検定した。 生存曲線はKaplan-Meier法に従って推定し、log-rank検定によって比較した。 独立変数と転帰までの時間との関連はCox回帰により評価し、ハザード比（HR）および95％CIとして表した。 特に断りのない限り、結果は数値変数については平均±SDで、カテゴリー変数については数（％）で示した。 有意水準は5％を用いた。

地元の倫理委員会は本研究を承認した。 8652＞＜3128＞＜3727＞＜8446＞Results＜9245＞＜7384＞ 研究期間中，182名の患者がHF減圧のため入院した。 このうち26名（14.3％）が院内で死亡した。 結果は残りの156名の患者についてである。 このうち129名は欧州心臓病学会の基準で診断され，27名はFraminghamのHF診断基準を満たした。 表1では、患者のベースライン特性を記述している。 NT-proBNP血漿濃度は入院中に有意に減少した（P<0.001）。 表2に，患者の特徴および治療変数とNT-proBNPの変動パターンとの関連を示す。

6ヶ月の追跡期間中に28名（17.9%）が死亡し，1名を除いてすべて心血管系の原因によるものであった。 58名（37.2％）がこの期間に再入院し，そのうち43名がHFの減圧による再入院であった。 死亡または再入院の複合エンドポイントは67例（42.9％）で観察された。 8652>

インデックス入院から退院後の有害事象の予測因子を特定するための一変量Cox回帰分析を表3に示す。 NT-proBNP値が低下した患者の割合は，NYHAクラスIまたはIIで退院した患者の方がクラスIIIまたはIVの患者よりも高かった。同様に，この割合は容積負荷の徴候がない退院患者で大きかったが，これらの関連は統計的有意には達しなかった。 NYHAクラスIまたはIIで退院した患者では、NT-proBNPの変化パターンと再入院または死亡までの時間との間に依然として強い有意な関連があった（NT-proBNPが少なくとも30％減少した患者と比較して、変化＜1710＞30％ではHR, 1.93; 95％ CI, 1.00 to 3.71; 増加＜30％ではHR, 6.96; 95％ CI, 3.44 to 14.1 ）。 体積負荷がなく退院した64例では，NT-proBNPの変化と転帰の間に正の相関が認められた（変化＜1710＞30％ではHR，2.66；95％CI，0.77～9.18；NT-proBNPが少なくとも30％減少したものと比較して≧30％増加では，HR，16.04；95％CI，9.49～52.02）。

追跡期間中に再入院した58例中25例で血漿中のNT-proBNP濃度を測定した。 これらの患者における再入院時のNT-proBNPは，指標となる入院からの退院時のNT-proBNPよりも有意に高かった（19 409.6±34 030.6 vs 13 004.7±32 789.7 pg/mL；P＜1710＞0.001 ）。 一方，イベントのなかった89例中27例の追跡終了時のNT-proBNPは，退院時の値よりも有意に低かった（2720.7±384.3 vs 4643.0±3819.2 pg/mL; P=0.001）。

25例は追跡中に≧2入院していた。 これらの患者の退院時のNT-proBNP値は，追跡期間中に1回しか入院しなかった患者よりも高かった（27 477.3±44 617.2 vs 11 432.7±11 847.9 pg/mL; P=0.05）。

入院時と退院時のNT-proBNP値を中央値で二分化すると，有害事象までの時間と有意に関連したのは退院時の値のみである（図1）。 入院中のレベルの変化で表されるNT-proBNP値の変動は，死亡または再入院の最も強い予測因子であった。 図2は、NT-proBNPの変化によるKaplan-Meier累積無入院生存率曲線を示したものである。

表4は、一変量解析で死亡または再入院の高いハザードと有意に関連したすべての変数から始めるステップワイズ法で実行した最終多変量Cox回帰モデルである。

唯一のエンドポイントである死亡を分析した場合，一変量解析で年齢と心房細動が死亡の有意な予測因子であった以外は，非常によく似た結果であった。 死亡の説明のための多変量モデルを表4に示す。

考察

これらの結果は，入院中のNT-proBNP値の変動と退院前のNT-proBNP値が，入院中のHF患者の退院後6か月以内の再入院と死亡の予測因子であることを強く示唆するものであった。 したがって、NT-proBNPの測定は、臨床医がHF患者を退院させる際の判断材料として有用である可能性がある。

減圧HF患者の退院判断は、治療調整の達成度と主に主観的評価（症状）と徴候によって決定されている。 その結果、6ヶ月後の再入院率は20%から50%となっています。1-3,6 この高い再入院率と関連コストを削減するアプローチが必要です。

HFおよび急性冠症候群におけるBNPとNT-proBNPの予後予測価値は十分に確立されています。10,14-18-20 これらの研究では、退院前のBNP値およびBNPの変化方向が転帰と強く関連していた。 本研究では，NT-proBNP値が有意に低下した患者（ベースライン値の>30%）の予後は，有意な変化がなかった患者やNT-proBNP値が上昇した患者に比べ有意に良好であり，これらの患者が入院中に本当に改善したことが示唆された。 入院治療がうまくいった患者（低リスク患者）を特定することは、退院戦略へのルールづくりの発端となりうる。 この文脈では，NT-proBNP値の変動が臨床的な主観的印象に予後情報を加えることが特に重要であり，NYHAクラスが低く，容積負荷の徴候がない退院患者におけるNT-proBNP値の変化パターンと再入院または死亡までの時間との正の関連によって示されている

入院期間中にNT-proBNP値の≧30％増加を示す患者は最も悪い予後を有していた。 実際，これらの患者にはあまり積極的な治療が行われていない。 退院時にACE阻害薬とスピロノラクトンを投与された患者は有意に少なかった。 この事実はおそらく、この重症のサブグループがこれらの薬物の導入に耐えられないことを反映していると思われる。 しかし，多変量解析では，ACE阻害剤またはスピロノラクトンに耐えられないことは，おそらくこのサブグループのサイズが小さいため，独立した予後的価値を持たないことが示された＜8652＞＜7384＞これらの結果は，神経体液活性化の変化が死亡率および病的状態の比例変化と関連しているという証拠を示している。 我々のサンプルでは、ナトリウム利尿系が不活性化した患者は、活性化を維持した患者よりも転帰が良好であった。 神経ホルモン値は心不全の進行に伴い上昇し、有害事象の発生と相関することから、NT-proBNPは治療効果の目安となることが示唆された。 ナトリウム利尿ペプチド系が持続的に活性化されるメカニズムについては、本研究では言及されていない。 しかし、以前のデータでは、重症のHFでは内因性および外因性のナトリウム利尿ペプチドに対するナトリウム利尿反応の減衰があることが示唆されている10。 8652>

BNPの連続評価の有用性は、外来HF患者で以前に評価されている21,22。バルサルタン心不全試験（Val-HeFT）で4ヵ月間隔のBNP測定は、さらなる予後情報をもたらした。 BNP値が>30%上昇した患者の死亡率はほぼ2倍であった。 BNP値が>45%減少した患者は、BNP値の増加>30%の患者より死亡率が有意に低かった。 我々は以前、ベースラインのBNP値が高く、8～12ヶ月の間にBNP値が上昇した患者の転帰は不吉であったが、ベースラインのBNP値が低く、フォローアップ中に低下した患者の3年死亡率は<10％と優れた転帰であったことを発見した。 我々の結果は、外来患者からのこれらのデータを入院中のHF患者に拡大したものである。

NT-proBNPにおける治療効果を評価することは、我々の研究の目的ではなかった。 これまでの報告では、BNP値は治療によって操作でき、侵襲的血行動態監視下にある重症HF患者の楔入圧の低下に密接に関連して低下することが示されている。21,23-26 外来患者においては、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体1拮抗薬、スピロノラクトンがBNP値を低下させるというかなりのエビデンス群が現在ある。β遮断薬は6～12か月の治療でBNP値の低下が認められる。27 パイロットスタディでは，NT-proBNP値を低下させるように誘導するHF治療は，臨床状態に応じた治療と比較して予後を改善すると報告されている28。しかし，重症HF患者のすべてが必ずしもBNPを低下させる治療に反応するかどうかは不明である。 さらに、急性呼吸困難患者の鑑別診断などの異なるテーマでは、単一施設での観察が後に多施設研究で検証されている12,29。 我々のサンプルは、超高齢の患者、>50%の女性、収縮機能が保たれている患者≈20%であり、実際の入院HF集団を代表している。

外来患者においてBNP値は治療により急速に低下することが知られており、診察の間に最大50%まで下がる。30 6-12ヵ月の追跡調査中に臨床的改善が見られる患者では、BNP値は45%低下する。31 入院期間は外来受診間隔よりはるかに短く、NT-proBNPの測定値はBNPより生物学的変動が小さいため、我々は任意にNT-proBNP値の30％の変動を有意な変動の閾値とした32。 さらに、以前の小規模な研究では、予後が最悪だった患者のNT-proBNP値は15％低下したが、有害な転帰をとらなかった患者では>30％低下した33。これは単一施設の研究であるため、我々のカットオフを外挿することはできず、入院中のHF患者のあらゆるグループに外挿できる最適なカットオフと変動率を特定するためにはさらなる研究が必要である。

今回の結果は我々の仮説と一致しており，安価で広く利用できるHFの神経体液活性化マーカーであるNT-proBNPの別の可能性を示唆するものであった。 NT-proBNPから得られる客観的なデータは，現在の退院判断の恣意性を減らし，より集中的な介入が必要な患者を選択するのに有用かもしれない。

脚注