INTRODUCTION
心不全は先進国において入院や死亡の原因として一般的である。 この症候群の患者の診断と治療を改善することは、関連する死亡率と医療費に大きな影響を与える可能性がある。 このような背景から、ある種のナトリウム利尿ペプチドの血漿濃度を知ることは、心不全の診断に非常に有用であると考えられます1
心臓の内分泌機能は、20年以上前に心房ナトリウム利尿ペプチド（ANP）の発見によって確認されています。 その結果、心血管系の恒常性維持に関わるペプチドファミリー（ナトリウム利尿ペプチドファミリー）が、構造は似ているが遺伝子の由来が異なるメンバーで構成されていることが明らかにされた。 ANPと脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は、主に体積負荷による心筋の伸展や肥大に反応して心臓から分泌される3。 内分泌学的に活性なC末端ペプチドであるANPとBNP、およびそれらのN末端プロホルモン断片は、血漿中に存在します。 うっ血性心疾患や急性心筋梗塞では、これらのペプチドの血中濃度が上昇しており、これらの疾患の病態生理に関与していることが示唆されています4-6
高血圧は、高齢者の半数以上に影響を与え、年齢とともに上昇する傾向にあります7。 高血圧は、うっ血性心疾患の発症リスクの上昇と関連しており、左心室肥大や慢性心不全の患者さんは死亡リスクが非常に高くなります8。また、高血圧は、脳血管障害、冠動脈疾患、末期腎不全、死亡のリスクを高めます。7 自分の血圧をモニターすることが重要であるとわかっていても、そうしていない人が大半を占めているのです。 そのため、この問題に関連する罹患率と死亡率は高いままです。 高血圧の予防、検出、評価および治療に関する国家合同委員会の第7次報告書およびWHO-国際高血圧学会の勧告9は、高血圧の予防、検出、評価および治療に関する情報とともに、家庭医に対する最新のガイドラインを提供しています。 811>
N-terminal brain natriuretic peptide（NT-proBNP）の血漿濃度の上昇は壁応力の増加と関連しており、高血圧は左心室（LV）の後者の共通の原因である。10 本研究では、高血圧の影響を評価する試みとして、心不全の診断を受けた患者および受けていない患者の NT-proBNP の血漿濃度を調べた。 811＞＜3904＞対象者および方法＜811＞＜3904＞対象者は、PANES11試験データベース（Prevalencia de Angina de Pecho en España–The Prevalence of Angina in Spain study）から募集された患者である。 対象はValencia Community（スペイン東部：Castellón州，Valencia州，Alicante州）の呼吸困難者であった。 データベースに登録された合計999人の患者はこの地域に住んでおり、そのうち432人が何らかの呼吸困難を患っていると申告した（症状について詳しい口頭での説明を受けた後）。 432人の患者はすべて、最初にそれぞれの病院（合計10人が研究に参加）に紹介され、このうち215人が研究に参加することに同意した。 全員が採血とエコー・ドップラー検査を受け、高血圧と診断されたことがあるかどうか9、どのような薬を処方されたかを尋ねる特別なアンケートに回答した。 高血圧の診断基準を満たした患者を高血圧とした。
研究プロトコルは、各施設の適切な改訂委員会または倫理委員会によって承認された。 本試験は、ヘルシンキ宣言で定められた臨床実践ガイドラインおよび人体実験に関する倫理基準に従って実施された。 すべての患者は，書面でのインフォームドコンセントを得た。 811>
診断された主な心臓病は、虚血性心疾患（n=31）、弁膜症（n=7）、拡張型心筋症（n=3）、先天性心疾患（n=1）であった。 高血圧と診断され、治療を受けた患者は72名（アンジオテンシン変換酵素阻害薬58％、カルシウム拮抗薬42％、利尿薬32％、β遮断薬11％）であった。 また、NYHA（New York Heart Association）の基準に従って全患者の機能分類が決定された（表1）。 31人の患者が糖尿病を患っていることがわかり、37人が他の病気と診断された。 811＞＜3849＞＜3849＞＜9199＞＜680＞＜680＞＜680＞＜3904＞NT-proBNPレベルの分析＜811＞＜3904＞患者が少なくとも30分間仰臥位で横になった後に静脈穿刺で血液サンプル（EDTA）を抽出した。 サンプルはエッペンドルフチューブで遠心分離して成分画分に分けられ、分析用に実験室に運ばれた。 EDTA血漿中のNT-proBNPの濃度は、ELISAキット（Roche Diagnostics）を用いたin vitro免疫酵素分析によって二重（および盲検）で測定された12; 結果はpg/mL（測定範囲0〜2069 pg/mL）で表される。 すべて2.5MHzのトランスデューサーを装備していた。 画像とドップラーの軌跡はビデオテープに記録され，集中的に解析された（他の検査の結果とは無関係）。
すべての二次元画像，ドップラースペクトルおよびカラードップラーは，コンピュータシステム（EcoDat; Software Medicina S.A.）で解析された。 各患者の4心周期について各ドップラー変数の平均値を算出した。
僧帽弁流速（Vp）は、拡張機能障害の診断のためのカットオフ点として45cm/sの値を用いて、以前に記載された13のように決定された。 パルスドップラーで経口流速のA波とE波を測定し、E/A比を算出した。 EFはarea-length法により100x(/End diastolic volume)で算出した． 収縮機能障害のカットオフポイントは50％とした。
収縮機能–後に拡張機能–を有する患者を除外した場合、高血圧患者と非高血圧患者のNT-proBNPレベルの比較には再度Mann-Whitney U検定を用いた。
すべての統計計算は、Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois) を用いて行われた。 有意性はP
RESULTS
集団全体では，NT-proBNP，Vp，EF，LV mass indexの平均値はそれぞれ88（0-2586）pg/mL，60±19 cm/s，63±8％，112±47 g/m2であった。
高血圧群と非高血圧群の間で何らかの心臓疾患の診断を受けた患者の分布は，虚血性心疾患–高血圧48％，非高血圧52％–，弁膜症–高血圧43％，非高血圧57％–，拡張型心筋症–高血圧33％，非高血圧67％–；高血圧患者1名は先天性心疾患と診断された。 臨床検査と心エコー検査によると、50％の患者は非心臓由来の呼吸困難を有していた。
高血圧と診断された患者（n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, LV mass index=127±45 g/m2）は，正常血圧の患者（n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, LV mass index=105±47 g/m2）より高い NT-proBNP レベルを持っていたことが判明した。 77pg/mLに対し123pg/mL；P
左室収縮機能障害患者を除外し（EF50％）、高血圧患者と非高血圧患者を比較した場合（高血圧患者。 n=65，Vp=59±19cm/s，非高血圧患者n=114，Vp=63±19cm/s），やはり高血圧患者はNT-proBNP値が高かった（非高血圧患者72pg/mLに対し119，PP=NS）。
高血圧患者と非高血圧患者のNT-proBNP値を病因群別に比較すると，循環器系の診断はないが高血圧の患者（n=52）は正常血圧の患者（n=108）より血漿NT-proBNP値が高い（19pg/mlに対して34pg/mL; P P
弁膜症患者（n=7）では、高血圧患者は平均NT-proBNP値が228（125-316）pg/mであったのに対し、正常血圧の患者は50（28-84）pg/mLだった（P
虚血性心疾患患者（n=31）では高血圧患者と非患者でNT-proBNP値に大きな違いは見られなかった）。
拡張型心筋症の患者数が少ない（n=3）ため，そのような比較はできなかった。
考察
ナトリウム利尿ペプチド系は心室機能障害があるときに最も活性化される。 最近、研究されたすべての神経ホルモンの中で、心臓ナトリウム利尿ペプチドは、AMI患者（亜急性期で測定した場合）および慢性心不全患者の病的状態および死亡率の最良の予測因子であることが確認された2,16。 さらに、ナトリウム利尿ペプチドは、心不全患者の治療管理および病状の経過観察に有用である。 血漿中のNT-proBNPの高値は、壁応力（心室内圧に直接関係する）の増加とも関連しており、高血圧は左心室壁応力増加の一般的な原因である10）。 心不全と高血圧はしばしば共存するため、本研究では、高血圧の診断がある患者とない患者の血漿中NT-proBNP濃度を比較し、潜在的な所見の臨床的・疫学的重要性を検討しました。 高血圧患者群と非高血圧患者群における心疾患患者の分布は同様であった。 収縮機能不全はNT-proBNP値の上昇と関連しているため18、第二段階の解析ではこれらの患者を除外したところ、高血圧患者は依然として高いレベルのペプチドを示した。 Lubianら19は、収縮機能は正常であるが拡張機能障害を有する患者においてNT-proBNP値の上昇を認めたが、高血圧患者と非高血圧患者の差は消失している。 このことは、今回の高血圧患者においては、拡張機能の変化によりペプチドレベルが上昇したことを示している。 20,21
拡張機能障害には多くのドプラ指標が用いられるが、本研究ではVp45cm/sを拡張機能障害のカットオフポイントとした（Garcíaら13の報告による）。 他の指標と異なり、Vpは左室拡張機能障害に関連する有名なドップラー変数である22。さらに、Vpは弛緩、伸展、硬直の変化を反映し、その変動は他の変数の変化と同時である（表2）。 さらに、本研究では、Vpの結果は非常に再現性が高いことがわかった。
EFに関しては、収縮機能不全のカットオフポイントとして50％レベルを使用した。文献では14の値が示されている。記録された平均EFは許容範囲であったが、心臓由来の呼吸困難を持つ患者は約50％しかおらず、特定の検査（NYHA）が行われたときに残りの患者の宣言を確認できなかったことを覚えておくべきであった。 さらに、臨床の場ではEFは絶対値として用いられるが（左室収縮機能障害の診断ではカットオフポイントを選択しなければならないにもかかわらず）、それは各心臓の相対値であり、患者のEFが（以前の測定値と比較して）わずかに減少しただけで収縮機能障害と解釈できることは疑いの余地がない。 一般的な高齢者集団（本研究の対象者のような）では、収縮機能と拡張機能の両方が変化する可能性がある。 23
NT-proBNP値を記録するために使用した装置は第一世代であり、結果は0-2586pg/mLと広い範囲を示した。 検出下限は十分な感度を有していなかった可能性があるため，0pg/mLの測定値が得られた。 それにもかかわらず，これらの結果は，値が十分に検証されたドップラー指標と一致していることを示しており，統計解析はこの結果から推測される結論を支持している。 811>
EF>50でVp>45cm/sの非高血圧患者の場合，NT-proBNP値は0〜997pg/mLで，予想より高い値であった。 24,25
理想的には、統計解析は二元配置分散分析で、高血圧の有無が収縮・拡張機能障害の発現に及ぼす影響を検討した方がよい26。 しかし、分布が正規分布でないため、二元配置分散分析は不可能であり、上記の手順を選択した。
結論として、この研究は、一般集団において、高血圧の被験者は正常血圧の被験者よりもNT-proBNPレベルが高いことを示している。 この差は，収縮機能不全の患者を解析から除外しても維持される。 しかし、収縮機能障害と拡張機能障害の両方の兆候を持つ患者を除外すると、高血圧患者と非高血圧患者の間に有意差は見られない。 NT-proBNP値が呼吸困難のある高血圧患者集団で高いという事実は（主に拡張機能の変化による）、心不全の診断におけるNT-proBNPの特異性を低下させるような混乱をもたらすかもしれない。 これらの知見は、心不全と高血圧の患者を対象とした臨床研究および疫学研究において考慮されるべきものである。 本研究は，高血圧患者の治療管理およびモニタリングにNT-proBNP値を使用するための基礎となり得る。
全文（英語）： www.revespcardiol.org
ABBREVIATIONS
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: the Prevalence of Angina in Spain study (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: left ventricle.
Vp: mitral valve flow propagation velocity.
EF: ejection fraction.
Event: ejection fraction.
LV: left ventricle.
PANES: the Prevalencia in Spain study (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en Espana).
E/A: E to A wave ratio of transmitral flow-rate.
このプロジェクトはFondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Project FIS 01/0943.
によって資金提供されました。