4 Discussion
転移性前立腺癌の治療のために、アンドロゲン除去療法（ADT）は単純睾丸切除、LHRH作動薬、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）拮抗薬を含む4種類のタイプがある16。 これらのうち、LHRH作動薬は1980年代初頭に導入されて以来、主にADTの第一選択薬とみなされています17。 18 これらの薬剤は、外科的去勢手術に代わる治療法であり、全生存率はほぼ同じですが、テストステロン制御が最適でないことが、かなりの数の患者において重大な欠点となっています18、19、20、21、22、23。 Moroteらによる横断的研究23 では、LHRHアゴニストで治療した進行性PCa患者の約11％が、最終的に去勢レベルのテストステロンに到達しませんでした。 この点で、LHRHアゴニストによる初期治療後に病気が再発した患者の中には、外科的な去勢手術に臨床的、生化学的な反応を示す場合があります。 例えば、最近の症例報告では、LHRHアゴニストに抵抗性のCRPC患者2人が両側睾丸摘出術に良好な反応を示し、血清PSAの低下と臨床的改善をもたらしました24。 しかし、内科的去勢に抵抗性の患者に対する外科的去勢の潜在的な利点については、まだほとんど証拠がない。
本研究では、一つの重要な観察は、応答群（患者の約50％）が非応答群と比較して、両方の睾丸切除後にPSAの減少パターンでドセタキセル治療の時間遅延を示したということであった。 このことは、初回ADTに抵抗性を示す一部のCRPC患者において、外科的去勢が病勢コントロールに有効である可能性を示唆している。 我々の知見と同様に、初回ADTに抵抗性を示す患者における外科的去勢術の有益な効果を説明する仮説が考えられる。 第二に、LHRHアゴニストに抵抗性を示す他の患者は、定義上、血清テストステロン値が去勢レベルまで低下していますが、臨床的にホルモン不応性の状態ではテストステロンを十分低下させることができません。 したがって、血清テストステロンが十分に減少していない場合、血清テストステロンが低レベルであるにもかかわらず、アンドロゲン受容体とその標的遺伝子の発現が上昇し、最終的には発癌性シグナル伝達経路を刺激する可能性があります。25 第三に、ホルモン治療により萎縮した精巣に残存するライディッヒ細胞は、テストステロンの再上昇とLHRHアゴニスト治療の失敗につながる機能ユニットとして作用すると考えられます。 実際、Olaopaらの研究では、ライディッヒ細胞の過形成は、LHRHアゴニストの治療反応性の悪い予測因子でした24。彼らは、ライディッヒ細胞切除のための両側睾丸切除術に2人の患者がかなりの反応を示した一方、ライディッヒ細胞が少量の患者1人は外科的去勢に悪い反応を示したと指摘しています24。
もう一つの重要な観察は、反応者集団は両側睾丸摘出術後に血清テストステロン値の減少パターンを示したが、非反応者集団は外科的去勢術後でも上昇傾向を示したことであった。 反応者と非反応者のテストステロン値は、最初のADTの後、20ng/dLより低かったので、最適でない去勢レベルとライディッヒ細胞の過形成に関する以前報告された仮説では、この結果を説明することはできない。 その代わりに、Mostaghelら26は、最近、前立腺内のアンドロゲンとその標的遺伝子の発現が、血清テストステロン値が去勢されているにもかかわらず、医療用ADTの反応が不十分である潜在的なメカニズムである可能性を示唆した。 すなわち、血清テストステロンに依存する医療的去勢は、がんを有する前立腺組織内のアンドロゲン状態を完全に表すことはできない。 彼らは、前立腺内テストステロンの最適でない減少、およびアンドロゲン制御遺伝子の結果としての活性化は、前立腺癌細胞に低テストステロンの微小環境で生き残るための適応を与えることができると仮定しています26。Gregoryら27も、前立腺癌細胞の代謝適応がホルモン治療への抵抗性に寄与する可能性があり、したがって腫瘍アンドロゲン活性を大幅に抑制する治療戦略が必要であると示唆しています27。 このような背景から、初回ADTに抵抗性を示す転移性CRPC患者、特に血清テストステロン値が去勢されている患者において、ドセタキセル治療前の治療オプションとして外科的去勢が検討される可能性があると考えています。 これらの患者において外科的去勢による最適な臨床効果を得るためには、適切な患者を選択するために、前立腺内のアンドロゲン状態を測定する新しいツールを開発する必要がある
本研究におけるいくつかの重大な限界を認めるべきである。 まず、本研究は症例数が少なく、レトロスペクティブな性質を持っている。 第二に、ライディッヒ細胞の状態や、前立腺内アンドロゲンとその標的遺伝子を分子レベルで表現する病理学的データを提供できない。 最後に、両側睾丸摘出術の治療効果における、奏効例と非奏効例の間の異質性を明確に説明することはできない。 しかし、本研究は、初回ADTに抵抗性の一部のCRPC患者における両側睾丸摘出術による外科的去勢の臨床的有効性を明らかにし、これらの現象の潜在的メカニズムを提供している。
以上のことから、統計解析の対象患者数が限られているにもかかわらず、我々の結果は、初回ホルモン療法後の一部のCRPC患者における全身化学療法前の両側睾丸摘出による外科的去勢の臨床的有用性に改めて光を当てていると言える。 この予備的な結果を支持するためには、さらに多くの症例数を用いた病理組織学的な解析が必要である。