1年以上前に、真核生物として初めて酵母Saccharomyces cerevisiaeのゲノムの完全なDNA配列が電子形式で公開された(1)。 酵母生物学者の国際コンソーシアムの各メンバーは、欧州、日本、英国、カナダ、米国などの資金提供機関に対して、この酵母はヒトのDNA配列を解釈し理解するために有用な「モデル生物」になるだろうと主張したことは間違いないだろう。 274>
酵母と哺乳類には、非常によく似たタンパク質をコードする遺伝子があることは、ゲノムの系統的な配列決定が始まるずっと以前から明らかでした（2）。 分子システム（例えばリボソームや細胞骨格）のタンパク質を含むいくつかの相同性は、驚くには値しないものでした。 しかし、中には、まったく予想外のものもありました。 特に衝撃的な初期の例は、哺乳類の癌原遺伝子であるrasの2つの近縁種（RAS1とRAS2）が酵母で発見されたことです。 1985年、このシステムは、機能保存に関する多くの意図的なテストの最初の機会となった。 哺乳類のH-rasの配列は、両方のRAS遺伝子を欠く酵母株で発現され、生存率が回復するという驚くべき結果が得られ、配列だけでなく詳細な生物学的機能も深く保存されていることを示した(3)。 我々は、(4) すべての酵母タンパク質配列とGenBankの哺乳類配列とを比較した。 その結果（表参照）、有望であることがわかった。 酵母の潜在的なタンパク質コード遺伝子（オープンリーディングフレーム、ORF）のほぼ31％について、哺乳類のタンパク質配列の中から統計的に確実なホモログを見いだした(5)。 これは明らかに過小評価である。なぜなら、データベースにはまだすべての哺乳類タンパク質、あるいはすべてのタンパク質ファミリーの代表的な配列が含まれていないことは確かである。 これらの類似性の多くは、タンパク質全体ではなく、個々のドメインに関するものであり、タンパク質進化に特徴的な機能ドメインのシャッフルを反映していることは間違いない。
Table 1
Mammalian homologs (based on P value)
| P value | Number of ORFs at P value or lower |
全ORFの割合 (n = 6223) |
機能不明ORFの割合 |
|---|---|---|---|
| 1 × 10-10 | 1914 | 30.8 | 34 |
| 1 × 10-20 | 1553 | 25.0 | 30 |
| 1 × 10-40 | 1083 | 16.8 | 26 |
| 1 × 10-60 | 784 | 12.6 | 23 |
| 1 × 10-80 | 576 | 9.3 | 22 |
| 1 × 10-100 | 442 | 7.1 | 21 |
| 1 × 10-150 | 221 | 3.6 | 23 |
| 1 × 10-200 | 101 | 1.6 | 25 |
S. cerevisiaeは実験生物として最もよく調べられているが、それでも60％の遺伝子には実験上機能が未定なのである。 そのうちの大部分は、それでもなお、機能の可能性を示唆する何らかの類似性やモチーフを持っており、約25％（実数）は何の手がかりもないままである。 表中のデータをまとめると、哺乳類の配列と相同性のある遺伝子は、その機能が実験的に何もわかっていない可能性が非常に低いことがわかった。 哺乳類と相同性を持つ酵母遺伝子のうち、Saccharomyces Genome Databaseに機能が登録されていないものは全体の34%に過ぎないが、最も強い相同性を持つ遺伝子では25%未満であった。 その理由は不明ですが、酵母の生物学者が最も重要な遺伝子（保存されている可能性が最も高い遺伝子）に集中することに成功したという楽観的な考えを排除することはできません。 酵母の遺伝子操作は容易かつ安価であるが、哺乳類の系ではたとえ可能であっても、そのような操作は容易でも安価でもないのである。 さらに、RAS遺伝子については、上記のような方法で機能的互換性を利用する機会もある。 少なくとも71のヒトの遺伝子が酵母の突然変異を補完しているが、これは過小評価であることは確かである（6）。
モデルシステムとしての酵母の価値を示す最も良い例は、連鎖によってマッピングされ、位置的にクローン化され、そして配列決定されたヒト疾患遺伝子に関するものであろう。 通常、これらの遺伝子については、その遺伝が病気を引き起こすという事実以外、何も知られていない。 一般に、遺伝子の配列は、他の生物（一般にはセレビシエ）の遺伝子との相同性によって、機能に関する最初の手がかりを与えてくれる(7)。 ヒトの遺伝性非ポリポーシス大腸がん（酵母のMSH2およびMLH1）、神経線維腫症1型（酵母のIRA2）、失調性毛細血管拡張症（酵母のTEL1）、ウェルナー症候群（酵母のSGS1）などが、最もよく一致した遺伝子である。
遺伝性非ポリポーシス大腸がんは、腫瘍細胞内の短い繰り返し配列が不安定であるという細胞表現型を持っています。 この結果に刺激され、ヒトの遺伝子がクローニングされる前から、酵母の研究者は同じ表現型を持つ酵母遺伝子の変異（MSH2やMLHIの変異を含む）を分離し、大腸がん遺伝子はそれらのホモログであろうと予想した(8)。 ここでも細胞表現型があり、培養での寿命が短くなるなどの特徴がある。 ヒトの遺伝子の配列は、DNAヘリカーゼをコードする酵母のSGS1遺伝子の配列と高度に類似していることがわかった。 本号の 1313 ページで、Sinclair ら（9）は、SGS1 変異酵母細胞は寿命が著しく短く、他の細胞表現型がウェルナー症候群の人の細胞と共通していることを報告しています
つまり酵母は、真核生物学の「モデル」として有用であることが実際に判明しています。 このように、酵母は真核生物学の「モデル」として有用であることがわかったが、残りの6割の機能未知の遺伝子について、その機能的役割を明らかにする努力を強化することは十分に正当化される。 MSH2やSGS1のような遺伝子にさらに注目する理由は、個人的にもたくさんある。 これらの酵母遺伝子は、ヒトのホモログの変異によって引き起こされる大腸がんや老化を理解するための最も効率的な道筋を示すかもしれない
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