何十年もの間、セロトニンが消化管機能の調節に大きな役割を担っていると広く信じられてきた（レビューはGershon and Tack（2007）参照）。 この信念は、膨大な数の異なる知見に基づいている。 例えば、体内のセロトニンのほとんどが腸で合成され貯蔵されていること、腸壁内に多くの異なるセロトニン受容体が存在すること、外因性アゴニストやアンタゴニストによる治療後に腸の挙動が変化するという多くの観察がよく知られていることである。
この失敗の理由としては、腸内のセロトニンの供給源が神経と粘膜の両方に存在すること、特定のセロトニン受容体サブタイプの分布が広範囲で重複していることなどが挙げられる。 例として、おそらく固有感覚ニューロン（または固有一次求心性ニューロンFurnessら、2004）であるDogielタイプIIニューロンは、5-HT3受容体、5-HT1A受容体、5-HT4受容体、および5-HT7受容体を発現します（NealおよびBornstein、2006）。 他の腸管ニューロンも5-HT3および5-HT4受容体を発現しており、5-HT3受容体がいくつかの腸管ニューロンにおける高速興奮性シナプス電位を媒介するという強い証拠があります（Zhou and Galligan, 1999; Monro et al.、2004）。 5-HT3受容体は固有感覚ニューロンの粘膜末端によって発現され（Bertrandら、2000；BertrandとBornstein、2002）、粘膜にセロトニンを適用すると5-HT3受容体を介して局所反射経路を活性化し（GwynneとBornstein、2007）、同じ受容体を介して蠕動を増強します（Tuladharら、1997）。 したがって、複雑な行動におけるセロトニンの役割を研究するために使用されるアンタゴニストは、腸管回路のいくつかの異なる部位に作用することになる。 そのアプローチは、5-HT3受容体をブロックすることによって減少する定型的な運動パターンである結腸移動運動複合体（CMMC）を分析する前に、結腸粘膜を外科的に除去することであった。 考え方は簡単で、粘膜のセロトニンを除去し、もしCMMCが持続するならば、粘膜の貯蔵物からのセロトニンの放出に依存することはできないということである。 もしCMMCが除去されたなら、粘膜セロトニンは役割を果たすかもしれない。 明らかに、これは解剖に依存する。 完全な除去が必要であるが、もしCMMCsを媒介する神経回路が損傷していれば、CMMCsの喪失は粘膜セロトニンの喪失につながらないかもしれない。 このような技術的な問題を考えると、最近2つのグループが、本質的に同じ実験プロトコルから全く逆の結果を発表したことは当然といえる。 KeatingとSpencer（2010）は、粘膜を完全に除去した後もCMMCsが残存することを報告し、残存するセロトニン放出を検出するためにアンペロメーターを用いて手術が有効であったことを確認した。 重要なことは、CMMCsは5-HT3受容体遮断に感受性があり、おそらく腸管神経回路内のシナプスに存在したことである。 Herediaら（2009）は、大腸粘膜を除去すると自発的なCMMCsは消失するが、機械的にCMMCsを誘発できることを報告し、神経回路が無傷であることを確証した。 後者は、Zagorodnyuk and Spencer (2011)によって確認された。 したがって、私たちは、細かい技術的な詳細を検討したり、誰の解剖が最善であるかを決定したりすることになりました。
Journal of Neuroscienceに掲載されたLiらによるごく最近の論文で、状況は劇的に変化しました（2011年）。 彼らは、セロトニンの粘膜合成の速度制限酵素であるトリプトファン水酸化酵素1（TPH1）およびTPH2（神経型）のノックアウトを用いて、2つの可能な供給源から選択的にセロトニンを削除したのです。 これまでの研究とは異なり、交配によりすべてのセロトニンが除去されたが、驚くべきことに、これらも生存可能であった。 TPH1ノックアウトは、胃排出、全腸管通過、大腸運動（ガラスビーズの排出）など、測定されたどの機能においても野生型と差がなかった。 一方、TPH2ノックアウトマウスでは、各機能に大きな変化が見られ、ダブルノックアウトマウスはTPH2ノックアウトマウスと区別がつかなくなった。 TPH1ノックアウトマウスでは、別のメディエーターがセロトニンの代わりをしているのかもしれない。 しかし、代償となるメディエーターの候補がないため、マウスのGI運動の制御において粘膜セロトニンの役割は非常に小さく、神経セロトニンはこれまで考えられていたよりもはるかに重要な役割を担っているという結論は避けられない
Liら（2011）の結果は、少なくともマウスでは、より一般的な役割のいくつかが除外され、セロトニンの機能は宙ぶらりんになっている。 セロトニンの放出は、粘膜レベルで作用する化学的・機械的刺激を伝達するために働く可能性が高いと思われるが（最近のレビューとしてBertrand（2009））、Liら（2011）の結果は、これが通常の機能には必要ないことを示すものであった。 おそらく、粘膜セロトニンが重要な役割を果たすのは、炎症のような何らかの病態生理学的な侵害を受けた後だけなのだろう。 一方、神経細胞セロトニンは明らかに正常な機能に必要であるが、その一部は腸管神経回路の発達に間接的に作用しているのかもしれない。 Liら（2011）は、TPH2ノックアウトマウスで腸管神経の発達が阻害されることも示しているからだ。 さらに、Balb/cJ マウスの低活性型 TPH2 の発現は、高活性型 TPH2 を持つ C57/Bl6 系統のものとは微妙に異なるシナプス結合と関連している (Neal et al., 2009) 。明らかに、粘膜セロトニンの役割は謎のままで、特にこれがすべての循環セロトニン源であることから、さらなる研究が必要とされている。 Frontiers in Autonomic Neuroscienceでは、GI管と自律神経系の残りの部分の両方における末梢でのセロトニンの役割に関する研究トピックにおいて、科学的議論を行うための幅広い課題を出したいと考えている。 近日中に予備的な投稿の呼びかけを掲載する予定である。