討論
B. dermatitidisは、あらゆる哺乳類宿主に感染しうる真菌の病原体である。 B. dermatitidisの感染は、Gilchrist病として知られており、1894年にこの病気を最初に説明したJohns Hopkinsの病理学者にちなんで名づけられた。 1951年、Schwarz と Baum は、ヒトの侵入口が、それまで信じられていたような皮膚ではなく、呼吸器官であることを強調した19。 吸入後、分生子は酵母に変化し、厚い細胞壁を持つこの酵母は、貪食に対する抵抗力を持ち、急速な成長、非ケース性肉芽腫形成、そして播種を可能にする強い炎症反応へと進行する。 3, 21-29
この画期的な発見以来、皮膚ブラストミセス症のほとんどは、明らかな肺疾患がない場合でも、肺一次感染からの血行性伝播後に発症すると広く受け入れられている30。 30
基礎疾患、免疫抑制、年齢、性別、職業、その他の要因に関して、ブラストミセス感染症を発症する患者の間に確立した共通の関連性はない。 しかし、複数の疫学調査において、ブラストミセス症患者の大半は免疫不全の男性であった35。男性に多いのは、流行地での農作業や肉体労働における職業的曝露を反映していると思われる15,23,36。流行地に住み、森林での野外活動によく参加していた患者の報告が多くなされている。 37-39
ブラストミセス症の臨床症状は、不顕性無症状感染から、急性呼吸不全を呈する重症播種性感染まで様々である40。 皮膚病変は、肺外ブラストミセス症の最も一般的な症状ですが、皮膚外傷後に発症し、真菌が皮膚に感染することもあります。 皮膚病変があり、肺疾患の証拠がない場合、現在の概念では、肺の基礎感染または自然治癒の可能性があると推定される。 41 全身性真菌症の原因となる他の真菌とは異なり、B. dermatitidisは、HIV感染者など免疫不全のごく少数の患者においてのみ、重要であると報告されています42,43。
ブラストミセス症の皮膚症状は、しばしば非常に顕著であるため、最初の症例は主に皮膚科として報告されました2,3。病変は顔、首、四肢に多く、丘疹、膿疱、皮下結節として始まります。 典型的な病変は疣状斑または皮膚潰瘍で、しばしば独特の青紫色のハローを伴い、化膿して自然に排出され、深い皮膚潰瘍を形成することがあります。 22-24
皮膚ブラストミセス症は播種による二次感染が最も多いが、自己接種も記録されている。 3 例は剖検中に誤って皮膚に刺されたもので、1 例は真菌を扱っていた病理医が左手首の緩やかな膿瘍を指摘し、除去した後、中央にクレーターを有する丘疹として持続したものである。 B. dermatitidisは初発病巣から採取した膿の顕微鏡検査で証明され，後に培養で回収された． 44
Gray and Baddour17は、発表された接種例をまとめ、病変部の身体検査では一次皮膚接種と播種性病変の区別がつかないことを確立した。 一方、Rutland と Horenstein は、接種型ブラストミセス症はしばしば有痛性リンパ節腫脹、硬結、下疳形成、自然治癒を伴い、臨床的特徴により一次接種と無症候性播種を鑑別できることを示唆した45,56。
Meyer et al6は、右肘の痛みと腫れを呈した57歳男性を報告した。 入院2日目に気管分泌物のウエットマウントから多数の出芽酵母が確認され、AmBによる治療が行われた。 重症の頻呼吸と低酸素血症のため，50日間人工呼吸器を使用した． 多くの研究が、ブラストミセス症播種に続発するARDSの極めて高い死亡率を強調している35,48。
ブラストミセス症を診断する最も迅速な方法は、組織生検標本、気管吸引液、気管支肺胞洗浄液、喀痰の10% KOH標本、ゴモリ染色、周期酸シッフ染色、パパニコロウ染色で出芽酵母を示すことである15,22,49,50。 B. dermatitidisは、直径8〜15µmの単一または出芽した球状の細胞として現れ、厚い細胞壁を持ち、娘細胞は分離前の母細胞とほぼ同じ大きさである1,51。 後者は最も正確な診断方法であるが、結果が出るまでに4週間を要することもある。54,55 顕微鏡による広義の出芽酵母の診断がしばしば行われるが、特に顕微鏡検査が陰性または結論が出ない場合には、皮膚生検の真菌培養を常に行う必要がある。 ブラストミセス症の皮膚テストおよび血清診断は、他の真菌との交差反応性の結果、感度および特異性が低いため、現在のところ診断における役割は非常に限られている33,56,57培養証明されたブラストミセス症の2つの大規模シリーズでは、85～100％の患者がブラストマイシン皮膚テスト陰性であった3。 最近開発されたB. dermatitidisの酵母相抗原（A抗原）を用いた酵素免疫測定法（EIA）は、より感度が高いことが示されているが、入手性が悪いため、その使用は限定されている。40 したがって、検査結果が陰性でも、ブラストミセス症の診断を除外してはならず、検査結果が陽性なら、顕微鏡または培養によるさらなる検査が必要である。 Klein と Jones は、研究環境において、患者の抗体検出に有用な真菌の表面タンパク質を分離した58
皮膚症状を呈する症例では、組織学的ヘマトキシリン・エオジン（H&E）分析および銀染色による皮膚生検で、菌が特定されることがある59。-63 皮膚生検では、乳頭腫症、表皮内の微小膿瘍を伴う表皮の下方増殖、真皮の炎症性または肉芽腫性反応の組織学的証拠が認められる。64,65 過形成と有棘細胞症は、特異的染色で真菌を探さない限り、他の診断が示唆される。 組織学的変化は、扁平上皮癌またはケラトアカントーマの誤診を促すことがある。44
ブラストミセス症の治療には、さまざまな抗真菌薬が利用できる。 抗真菌療法が普及する以前は、播種性ブラストミセス症患者の致死率は21～78％であった63～65。しかし、1956年にAmBが導入されると、致死率は著しく低下した66～69。 それにもかかわらず、経口抗真菌剤は接種型または肺型ブラストミセス症に対する標準治療となり、AmBは播種性疾患に対する標準治療となった。
ブラストミセス症の患者に対して適切な治療を決定する際には、臨床像と重症度、患者の免疫状態、抗真菌剤の毒性の3要素を重要視しなければならない71。 免疫不全の宿主では、急性ブラストミセス症は、肺外播種を防ぐための治療のみを必要とする軽症または自己限定性である場合がある。 免疫担当者の場合、急性ブラストミセス症は軽度または自己限定的であり、肺外への播種を防ぐための治療のみが必要となる。重症肺炎またはARDS、播種性感染、免疫不全の患者には、積極的な抗真菌療法が必要である。 2007年、北米のブラストミセス症に精通した感染症専門家パネルが会合し、個々の抗真菌剤に関するいくつかの前向き多施設臨床試験の結果に基づいて、ブラストミセス症の治療に関するガイドラインの推奨事項を作成した（表2）。5
Table 2
Clinical practice guidelines for the treatment of blastomycosis5
| 発現 | 優先治療 | |
|---|---|---|
| 表はChapman SWより作成したものである。 Dismukes WE, Prioa LA, et al. ブラストミセス症管理のための臨床実践ガイドライン：米国感染症学会による2008年最新版。 Clin Infect Dis. 2008;46(12):1801-1812. | ||
| 軽度から中等度の肺および皮膚原発 | Itraconazole 200mg 1日1～2回、6～12カ月 | 自然治癒の報告あり。 副腎皮質ホルモンの使用を推奨しない |
| 中等症～重症肺 | Lipid AmB 3～5mg/kg/日またはDeoxycholate AmB 0.7-1mg/kg/日を1-2週間投与し、その後イトラコナゾール200mgを6-12ヶ月間1日2回投与 | 全コースでデオキシコレートAmBを合計2gまで投与できるが、ほとんどの臨床医は患者の状態が改善してからイトラコナゾールをステップダウンする療法を好む。 AmBの脂質製剤は副作用が少ない。 副腎皮質ステロイドの使用可能性 |
| 軽度～中等度の播種性 | イトラコナゾール200mg 1日1～2回 6～12ヵ月 | 骨関節疾患12ヵ月 |
| 中等度～中等度の播種性 | 脂肪酸 AmB 3～5mg/kg/dayまたはデオキシコール酸 AmB 0.7-1mg/kg/日を1-2週間投与し、その後イトラコナゾール200mgを12ヶ月間1日2回投与 | 全コースでデオキシコレートアマーを合計2gまで投与可能だが、多くの臨床医は患者の状態が改善してからイトラコナゾールのステップダウン療法を使用することを好む。 AmBの脂質製剤は副作用が少ない。 骨関節疾患を12ヶ月間治療する。 副腎皮質ホルモンの使用の可能性 |
| 免疫抑制患者 | 脂質型AmB 3-5mg/kg/日またはデオキシコール型AmB 0.7-1mg/kg/日を1-2週間投与し、その後イトラコナゾール200mgを12ヶ月間1日2回投与 | 免疫抑制が回復しない場合は、生涯にわたる抑制治療が必要である |
イトラコナゾールは現在、非神経抑制患者への選択薬と考えられている
播種性ブラストミセス症では、AmBの総投与量>1gで77～91％の患者が再発せずに治癒し、>2gで97％の治癒率が報告されている(49,79,80)。 AmBは、免疫不全の宿主や妊娠中の宿主にも同様に有効であり、安全に使用できる。 AmBは、腎不全や貧血を引き起こす腎機能の低下や、発熱、硬直、筋肉痛、頭痛、アナフィラキシーなどの輸液関連毒性を伴うことが知られています。 ケトコナゾールは、ホルモン異常、重大な薬物相互作用、生命を脅かす不整脈、悪心・嘔吐、肝炎を引き起こします。イトラコナゾールは、副作用として足浮腫やうっ血性心不全、低カリウム血症、肝臓酵素の上昇、薬物相互作用、Torsade de Pointesなどがありますが、一般に忍容性は良好です73,86。-88
Pneumocystis jirovecii および Histoplasma capsulatum の重症肺感染症の治療には副腎皮質ステロイドが推奨されているが、肺ブラストミセス症で見られる宿主炎症反応の治療におけるその役割については、コンセンサスが得られていない。 Lahmら89は、1mg/kg/日のAmBで治療したにもかかわらず、すぐにARDSに進行した肺ブラストミセス症の2例を報告している。 両症例とも、メチルプレドニゾロンの追加（60mgを6時間ごとに静注した場合と250mgを6時間ごとに静注した場合）により、その後5～7日間で顕著な臨床的改善がみられた。 著者らは、9. ARDSにおけるステロイドのルーチン使用は推奨されないが、免疫反応の亢進を示す患者の一部では、投与を開始することで効果が得られる可能性があると結論づけた。 抗真菌療法による十分な治療にもかかわらず、臨床的な悪化や呼吸不全を引き起こすのは、ブラストミセス症による炎症性高進症候群が関与していると考えられている89。