25 年前、我々は癌患者におけるレチノールの第 I 相試験を発表しました。 13人というサンプルサイズ、副作用の評価方法（放射性核種による肝・脾スキャンを覚えているか）、薬物動態学の欠如など、甘いと思わせる部分がいくつかある。
1983年、レチノイド、すなわちビタミンAとその天然物および合成アナログのファミリーは、臨床研究の領域に入ったばかりであった。 1979年、Sporn と Newton2 はレチノイドに関する画期的な論文を発表し、化学予防の概念、すなわち外因性物質の投与によって発癌を予防、停止、または逆転させることができるという可能性を紹介した。 当時、単純な in vivo および in vitro の実験から、レチノイドが化学予防剤として作用することが示唆された。 さらに、trans-およびcis-レチノイン酸は、確立された癌の患者において一定の活性を示した3,4。フランク・マイスケンス博士率いるアリゾナ大学癌センターのグループは、癌治療および癌予防薬としてのレチノイドの可能性を検討する研究を開始した。 1983年の第1相試験は、レチノール、パルミチン酸レチニル、13-cis-レチノイン酸を試験する一連の試験の1つであった。
この試験のもう一つの重要な側面は、食事の微量栄養素とビタミンが、実験室と臨床での調査に値する生物学的活性物質であると認識されたことである。 1970年代後半から1980年代前半にかけては、がんの予防や治療におけるビタミンの研究は、どちらかというと代替療法の領域であった。 栄養疫学が発展し、ある種のビタミンを多く含む食品の摂取と癌の発生率との間に逆相関があることが判明したため、再評価が行われたのである。 時を経て、疫学研究は食事成分の分析においてより洗練されたものとなり、微量栄養素の血清濃度も含まれるようになった。 そして、特定のがんとの逆相関は維持されるようになった。 これらの研究は、潜在的な交絡因子に悩まされながらも、血清中のレチノールとその前駆体（β-カロテン）濃度が低いことが、多くのがんの危険因子であることを示唆した5,6。並行して、Lotan と Clifford7 やその他の研究者によって、追加の合成レチノイド、レチノイド受容体、がんと正常細胞分化における役割について述べられ、この分野に強い基礎科学の基盤が与えられた。 レチノイドが生物学的に重要な役割を担っていることは明らかであり（重要なアミンであることは間違いないか）、その操作によって臨床的利益がもたらされる可能性があった。 新しいレチノイドはどれも臨床に使用できず、毒性報告は逸話的で、ほぼ独占的にレチノールまたはパルミチン酸レチニルの事故または健康愛好家の過剰摂取から成っていた。 これらの薬剤は、癌治療や癌予防に使用できる可能性があるため、他の生物学的活性を持つ薬剤と同様に扱うべきであると考えた。 健康であるがリスクの高い人々に使用される可能性があるため、用量-毒性関係を明確に理解することが必要であった。 そこで、私たちはレチノイドを他の第I相の抗がん剤と同じように研究しました。 レチノールの第1相試験は、がん患者を対象とした第2相試験に続き8、その後、大規模な第3相化学予防試験 (Carotene and Retinol Efficacy Trial ) で使用されました9
初期の頃から何年も経ち、私たちは多くを学びました。 治療薬の分野では、レチノイドは現在、臨床使用が承認され、標準的な治療プロトコルの一部となっています。急性前骨髄球性白血病に対するトランスレチノイン酸、ニキビに対する13-cisレチノイン酸、皮膚T細胞リンパ腫に対するベキサロテンなどです。 中国の臨川で行われた国立がん研究所主催の試験では、β-カロテンとレチノールの両方が栄養の組み合わせの一部として試験された。 この栄養不足の集団では、β-カロテン、α-トコフェロール、セレンの組み合わせで、がんの発生率の低下と生存率の向上が見られました。10 フィンランドのα-トコフェロール、β-カロテンがん予防（ATBC）試験と米国のCARET試験では、タバコを吸う人を対象にβ-カロテンとα-トコフェロール（ATBC）およびレチノール（CARET）が研究されました11。 栄養的に十分な人口を対象としたこれらの研究では、レチノールまたはβ-カロテンの補給による利益は示されなかった。ATBCとCARETの両方で、投与後1～2年以内にレチノール/β-カロテンを含む群での肺がん発生率が有意に増加することが判明した
その第一世代の化学予防試験で、私たちは多くを学んだ。 無害な微量栄養素やビタミンを介入させるという我々の熱意は、発癌の複雑さや、ビタミンや微量栄養素の生物学的活性のメカニズムや範囲に関する複雑さ、しかしまだ不十分な理解によって和らいできた。 ATBC試験とCARET試験の双方で肺癌の発生率が増加したという所見は予想外であった。 微量栄養素は、多くの潜在的な副作用を伴う複雑な介入であることは明らかであった。 これらは、フィナステリドやタモキシフェンのような合成薬剤が特定の標的を持ち、標的受容体を発現する正常および悪性組織に対して比較的予測可能な効果を示すような医薬品による介入ではなかった。 さらに、これらの薬剤はいずれも一般集団で使用されてきた長い歴史があり、米国食品医薬品局（FDA）の承認のために広範な試験が行われた。 その毒性はよく知られていた。 12,13
微量栄養素とビタミンの使用は、合成薬物の使用とは異なる見方をしなければならない。 何千年にもわたり、人間の生理機能は、食事の微量栄養素とビタミンの濃度が狭い範囲内で最適に機能するように進化してきた。 食事性微量栄養素は多くの代謝機能に関与しており、欠乏は多くの器官系に影響を及ぼす。 また、生理量を超える量を長期間摂取した場合も、多くの臓器系に影響を及ぼす可能性がある。このような高用量における薬理学的および生理学的効果に関する理解は不完全である。 微量栄養素の摂取量を10倍に増やせば、がんの発生率が変わり、副作用もほとんどないと期待したのは、おそらく甘かったのだろう。 ATBCとCARETでは癌と心血管系疾患の発生率が上昇し（β-カロテンの影響と思われる）、13-cis-レチノイン酸の試験では肺癌と心血管系疾患14、α-トコフェロールに関する複数の試験ではおそらく心血管系疾患など、高用量のビタミン補給を試験した第一世代の試験で予想外の悪影響が見つかったことは驚くことではないかも知れない。 15 他の処方された薬理学的介入と同様に、投与量を10倍に増やしても必ずしも良い結果をもたらすとは限らず、致命的となることもある。 がん治療の分野では、この第I/II相のアプローチはうまくいっています。 しかし、がん予防はがん治療とは大きく異なります。対象となる人々は一般的に健康であり、毒性や副作用に対する耐性は低くなっています。 治療期間は、標準的な第I、II、III相のがん治療試験のような通常の短い期間ではなく、年単位になることもあります。 エンドポイントは測定可能な腫瘍を持つ患者における反応ではなく、がんの発生率の変化（高リスク集団においても稀な出来事）であり、真の発症は臨床的発見の10年も前に起こる可能性があるのです。 試験期間を短縮し、必要なサンプル数を減らすためのマーカーやサロゲートエンドポイントの探索は、依然としてとらえどころがなく、精力的に研究されている分野である。
今後の第I/II相試験の変更にかかわらず、医薬品であれ微量栄養素/ビタミンであれ、第III相試験を開始する前に薬剤の用量-毒性関係を定義し続ける必要があるのは明らかである。 米国食品医薬品局（FDA）の規制により、医薬品は患者に投与される前に広範な評価を受けることが義務付けられています。 しかし、米国食品医薬品局の監督や製薬業界の関心が低く、ビタミン剤は安全であるという一般的な思い込みがあるため、ビタミン剤は健康な人々に高用量で長期間投与される前に十分な調査が行われてこなかったのである。 ビタミン剤には大規模な無作為プラセボ対照試験のような慎重な評価がなされてこなかったので、予期せぬ事態に驚く必要はない。 過去25年間の経験から、どのような薬剤であっても、大規模で長期的な集団ベースの試験を開始する前に、第I相および第II相試験を慎重に終了させることの重要性を再認識している。 この点は、対象集団が健康であり、害を及ぼす可能性が利益を上回りかねない癌予防研究において、特に重要になる
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