Progeria

HGPS患者の線維芽細胞における核膜の超微細構造解析。 通過10PT001核の低倍率透過型電子顕微鏡像では、いくつかのヘルニアが見られた（a）。 同じ核の出血部位の2つの高倍率画像（bとc）では、クロマチンが核膜に密着していることがわかる。 a, b, cでは、核は左側にある。 4752>

HPGS は、細胞核の構造を弱める変異によって引き起こされ、正常な細胞分裂を困難にする。 ヒストンマーキングH4K20me3が関与し、ラミンAをコードする遺伝子で起こるde novo変異によって引き起こされる。ラミンAは作られるが、適切に処理されない。 この処理不全により、核の形態異常やヘテロクロマチンの乱れが生じる。

正常な状態では、LMNA遺伝子はプレラミンAと呼ばれる構造タンパク質をコードしており、このプレラミンAは、ラミンAと呼ばれる最終形態になるまでに一連の処理段階を経ている。 タンパク質のカルボキシル末端にあるこのモチーフは、3つの酵素による連続的な修飾の引き金となる。 まず、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼが、システインにファルネシル基を付加することを触媒する。 次に、ファルネシル化されたタンパク質を認識するエンドプロテアーゼが、システインと-aaXの間のペプチド結合の切断を触媒する。 第三段階として、イソプレニルシステインカルボキシルメチル化酵素がカルボキシル末端のファルネシステインのメチル化を触媒する。 ファルネシル化され、メチル化されたタンパク質は、核膜孔を通って核の内部に輸送される。 核内に入ったタンパク質は、亜鉛メタロペプチダーゼSTE24（ZMPSTE24）というプロテアーゼによって切断され、ファルネシル化システインを含む最後の15個のアミノ酸が取り除かれる。 20世紀後半以前、早老症の研究からは、この症候群に関する情報はほとんど得られていなかった。 2003年、プロジェリアの原因は、LMNA遺伝子の1824番目の位置の点突然変異であることが発見された。この点突然変異は、シトシンをチミンに置き換えるものである。 この変異により、エクソン11内に5’の暗号スプライス部位が生じ、通常よりも短いmRNAの転写産物が生成される。 この短いmRNAがタンパク質に翻訳されると、プロジェリンと呼ばれるプレラミンAタンパク質の異常変異体が生成される。 プロジェリンにはZMPSTE24切断部位がないため、プロジェリンのファルネシル基を除去することができず、異常なタンパク質は核縁に永久に付着したままである。 その結果、核膜が核外包を十分に支えることができず、核外包が異常な形をしてしまうのである。 核膜は通常、有糸分裂の際にクロマチンを組織化するために必要な支持体なので、核膜が弱くなると、細胞の分裂能力が制限される。 しかし、子供は1歳頃まで病気の徴候がなく正常に成長するため、細胞分裂の欠陥が早老症の主要な欠陥であるとは考えにくい。 ファルネシル化プレラミンA変異体は、DNA修復の欠陥にもつながり、これがプロジェリアの発症に関与している可能性がある。

他の「老化促進疾患」（ウェルナー症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症など）とは異なり、プロジェリアはDNA修復の欠陥によって直接引き起こされない可能性がある。 これらの病気はそれぞれ、老化のいくつかの特定の側面に変化をもたらしますが、すべての側面に一度に起こることはないので、しばしば「分節性早老症」と呼ばれます。

Nature誌の2003年の報告では、早老症はde novo優性形質である可能性があると述べています。 新しく妊娠した接合体、あるいは両親のどちらかの配偶子において、細胞分裂の際に発症する。 1番染色体のLMNA（ラミンAタンパク質）遺伝子の変異が原因であり、ラミンAの変異型は一般にプロジェリンと呼ばれている。 著者の一人であるレスリー・ゴードンは、自身の息子であるサムが22ヶ月で診断されるまで、プロジェリアについて何も知らなかった医師である。

ラミン A

ラミン A は、核ラミナと呼ばれる核の内縁にあるタンパク質足場の主要成分で、RNA および DNA 合成などの核プロセスを組織化するのに役立っています。 これにより、システインがファルネシル化され、プレラミンAが膜、特に核膜に結合することが保証される。 プレラミンAが細胞核膜に局在した後、ファルネシル化されたシステインを含むC末端のアミノ酸は、特定のプロテアーゼによって切断される。

HGPSでは、酵素がプレラミンAからラミンAへの切断に必要とする認識部位に変異がある。 ラミンAが生成されず、核膜にプレラミンAが蓄積し、特徴的な核のにじみを引き起こす。

HGPS患者の細胞と、若い正常なヒトや高齢者の皮膚細胞を比較した研究では、特定の核タンパク質の制御低下、DNA損傷の増加、ヒストンの脱メチル化など、HGPSと高齢者の細胞で同様の欠陥があり、ヘテロクロマチンの減少につながることがわかった。 線虫の寿命は、神経細胞と配偶子を除くすべての細胞で、HGPSに匹敵する進行性のラミン変化を示している。 5186>

診断

皮膚変化、異常な成長、脱毛が起こる。 これらの症状は通常1歳までに現れ始める。 遺伝子検査でLMNAの変異を調べることにより、早老症の診断が可能である。 遺伝子検査が登場する以前は、誤診が多かった。

治療

2020年11月、米国食品医薬品局は、欠陥プロジェリンと同様のタンパク質の蓄積を防止するロナファルニブを承認した。 2018年の臨床試験では、試験後のフォローアップ期間の中央値2.2年で、無治療と比較してロナファルニブ単独での治療（3.7%対33.3%）~死亡率が有意に低いことを指摘しています

他の治療オプションでは、冠動脈バイパス手術や低用量のアスピリンを用いて（心疾患など）合併症を減らすことに焦点が置かれています

成長ホルモン治療が試みられたことがあります。 また、プロジェリンの産生を抑えるために、マウスや細胞培養にモルフォリノを使用することが試みられている。 変異したプレmRNAのエクソン11とエクソン12の接合部に特異的に向けられたアンチセンス・モルフォリノ・オリゴヌクレオチドが使われた。

抗がん剤の一種、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）が提案されているが、その使用はほとんど動物モデルに限られている。 2007年5月よりFTIであるロナファルニブを用いた第II相臨床試験が開始された。 また、別の抗がん剤であるラパマイシンによる細胞研究では、オートファジーによってプロジェリンが核膜から除去されることが確認されています。 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）は、プロジェリンタンパク質とファルネシル基の結合に必要な酵素の活性を阻害する薬です。 この結合により、プロジェリンが核の縁に永久に付着することになる。 プロジェリアでは、その付着が起こるために細胞損傷が起こり、核が正常な状態でなくなることがあります。 mTOR阻害剤であるシロリムスの研究では、プロジェリア線維芽細胞の表現型効果を最小化できることが実証されています。 その使用の他の観察された結果は、核の漂白、影響を受けた細胞におけるプロジェリンの分解、および不溶性プロジェリン凝集体の形成の減少を廃止することである。

予後

治療法が確立されていないため、13歳を超えるプロジェリア患者はほとんどいない。 少なくとも90％の患者さんが、心臓発作や脳卒中などの動脈硬化の合併症で死亡します。

精神発達に悪影響はなく、実際、知能は平均からそれ以上になる傾向があります。 プロジェリアが示すと思われる老化の特徴に関して、症状の発現は通常の8～10倍の速度で老化するのと同等である。 プロジェリアが示さない老化の特徴として、患者さんには神経変性や癌の素因は認められません。

プロジェリアそのものに対する成功した治療法はないかもしれませんが、関節炎、呼吸器系、心臓血管系の問題など、プロジェリアが引き起こす問題に対する治療法はあります。

疫学

オランダの研究では、出生数2000万件に1件の割合で発症しているとされています。 プロジェリア研究財団によると、2020年9月現在、世界で179人の症例が知られている。 1886年以降の医学史では、数百の症例が報告されています。 しかし、プロジェリア研究財団は、診断されていない症例が世界で150例もあるのではないかと考えている

健康な人がプロジェリアの原因となるLMNA変異を持つことが判明した例は、これまで2例のみであった。

研究

マウスモデル

プロジェリアのマウスモデルも存在するが、マウスではLMNAプレラミンAは変異していない。 その代わり、プレラミンAのC末端を除去するために必要な特異的プロテアーゼであるZMPSTE24が欠損している。

DNA修復

DNA二本鎖切断の修復は、非相同末端接合（NHEJ）または相同組換え（HR）の二つの過程のいずれかによって行われる。 A型ラミンは、非相同末端接合と相同組換えに重要な役割を持つタンパク質のレベルを維持することで、遺伝的安定性を促進する。 プレラミンAの成熟を欠損したマウス細胞では、DNA損傷や染色体異常が増加し、DNA損傷物質に対する感受性が高まっている。 早老症では、A型ラミンの欠陥のためにDNA損傷を十分に修復できないことが、早老症の側面を引き起こしていると考えられる（老化のDNA損傷理論も参照）。

ヒトHGPSのエピジェネティッククロック解析

プロジェリア症候群の子どもの線維芽細胞サンプルは、皮膚や血液サンプルのエピジェネティッククロックにしたがって加速したエピジェネティック老化効果を示す

歴史

プロジェリアは1886年にJonathan Hutchinsonによって最初に報告されました。 また、1897年にHastings Gilfordによって独立して記述されました。 この症状は後にHutchinson-Gilford progeria syndromeと命名されました。

語源

progeria という言葉は、ギリシャ語で「前」または「早すぎる」という意味の「pro」（πρό）と「老齢」という意味の「gēras」（γῆρας）に由来しています。

社会と文化

注目される事例

1987年、15歳のミッキー・ヘイズはプロジェリアであり、ドキュメンタリー映画『I Am Not a Freak』にジャック・エラムとともに出演した。 エラムとヘイズの出会いは、ヘイズが宇宙人役で出演した1986年の映画『オーロラ・エンカウンター』の撮影中であった。 その友情は、1992年、20歳の誕生日にヘイズが亡くなるまで続いた。 エラムは「たくさんの人に会ってきたけど、ミッキーのように隣にいてくれた人には会ったことがない」と語っています。

ハロルド・クシュナーは、神と悪の問題を探求した1978年の著書『悪いことが良い人に起こるとき』を、14歳の息子の早老症による死を受けて書き上げました。

マーガレット・ケーシーは29歳の早老症の犠牲者で、当時はこの早老症の生存者としては最高齢とされていましたが、1985年5月26日（日）に亡くなりました。 フリーランスのアーティストであるケイシーは、5月25日土曜日の夜、呼吸器系の問題でイェール・ニューヘブン病院に入院し、それが死因となりました。

Sam Bernsは、この病気を持つアメリカの活動家でした。 彼は、HBOのドキュメンタリー番組「Life According to Sam」の題材となりました。

Hayley Okinesはイギリスのプロジェリア患者で、この病気に対する認識を広めました。

Rania はフランスのプロジェリア患者で、2020年10月16日に16歳の若さで死亡しました。 彼女はソーシャルメディアのTikTok、Instagram、YouTubeで人気のクリエイターで、TikTokでは87万1000人、Instagramでは70万人、YouTubeでは32万人のフォロワーがいた。

Leon Bothaは、ヒップホップデュオDie Antwoordの活動などで知られた南アフリカの画家でDJだが、プロジェリアとともに生きた人物である。

Tiffany Wedekind（オハイオ州コロンバス）は、2020年時点で43歳のプロジェリア生存者としては最高齢とされています。

大衆文化

おそらく、大衆文化においてプロジェリアの影響を最も早く受けたのは、F・スコット・フィッツジェラルドによる1922年の短篇「The Curious Case of Benjamin Button」（後に2008年に映画化）であろう。 主人公は70歳の男性として生まれ、後ろ向きに歳をとっていく。 チャールズ・ディケンズも『ブリークハウス』のスモールウィード家、特に祖父と孫のジュディと双子の弟バートに早老症の症例があると記述しているのだろう。 また、Tad WilliamsのSF4部作『Otherland』の主人公の中にも、明確に早老症に苦しんでいると記述されている人物がいます。 1983年の映画『The Hunger』では、スーザン・サランドンが演じるサラ・ロバーツ博士が、早老症の研究に取り組んでいます。

1984年の映画『The Three Wishes of Billy Grier』は、ラルフ・マッチオが、早老症で死ぬ前に自分の願いを叶えようとする10代の少年を演じています。

2009年のアミターブ・バッチャンとアビシェーク・バッチャン主演の映画「PAA」は、プロジェリアという珍しい遺伝的疾患を持つ少年とその両親の関係を題材にしたものです。 これは、共同設立者がこの症状を治療するためにT-ウイルスを作ることにつながり、重要なプロットポイントとして作用します。 2005年の『バイオハザード4』では、20歳の城主であるラモーン・サラザールが登場し、プロジェリアであることが判明しています。