利尿剤は血管拡張剤に少し似ています。 私たちはいつも使っているので、よく分かっているつもりでいます。 しかし，利尿剤に関するRCTレベルのエビデンスは驚くほど少ない。
the3T trial: basics
これは急性心不全で入院し，高用量のフロセミド静注に抵抗性が認められた患者60人を対象とした単施設二重盲検試験である。 全例に漸増的なフロセミドの点滴が継続された。 主要評価項目は，48 時間後の体重減少であった． 本試験は，tolvaptan の製造元である大塚製薬から資金提供を受けた．
baselinecharacteristics
包含基準は、次の2つの基準のいずれかによって決定される体積過剰を伴う心不全を必要とした：
- 楔入圧>19mmのSwan-Ganzカテーテル法と身体検査での高血糖（聴診で末梢浮腫、腹水、ラレ）
- または-
- 以下の少なくとも2つを有するものであったこと。
- 末梢性浮腫
- 腹水
- 頸静脈圧>10mm
- 胸部X線で肺浮腫
さらに患者は利尿剤抵抗性が必要であった。 これは、フロセミド>240mg/日（またはブメタニドの等量）投与中に、12時間で<2リットルの尿量を有すると定義された。
除外基準を含む。
- 透析または限外ろ過の必要性
- 糸球体ろ過速度<15 ml/分
- 収縮期血圧<85 mm
- カリウム<3 mEq/L
- ナトリウム範囲外130 –
- 高度の肝疾患
- 強いCYP3A4誘導剤または阻害剤の使用（トルバプタンと相互作用する可能性がある）
ベースラインの特性を上に示すとおりです。 患者は確かに非常に利尿剤抵抗性であった（なんと600mg/日のフロセミドを投与したにもかかわらず、組み入れ前の12時間で平均1リットルの尿を生成した）。 ほとんどの患者は、冠動脈疾患による重度の収縮期心不全を有していた。
treatments
患者は、経口メトラゾン（5 mg PO BID）、静脈内クロロチアジド（500 mg IV BID）、またはトルバプタン（30 mg daily）にランダムに割り付けられた。 プラセボ錠と点滴を使用することで、（経口薬と静脈内注射の両方を使用したにもかかわらず）二重盲検化が可能となった。
試験薬に加えて、患者は以下のプロトコルに沿って積極的にフロセミドを投与された。 目標尿量は24時間で3〜5リットルでした。
primaryendpoint: 48-hour weight loss
primary endpointは48時間の体重減少（立ち姿勢で測定）であった。 これは全群で同等であり、平均約5kgの減量であった（下図、左図）。
しかし、この主要評価項目には大きな限界があります。 患者が体重を減らす方法は極めて多様であり、これらは異なる臨床的結果をもたらす。
思考実験として、80kgの患者から始めて、次の体液量を持つかもしれないことを想像してみましょう。
まず、電解質を含まない水を5リットル抜いたとします（下図、上段）。 水は3つの区画に自由に分布しているので、これは3つの構成要素から比例して取り除かれます。 したがって、電解質を含まない水を除去すると、細胞内コンパートメントの体積がほとんど減少し、間質液と血漿は比較的減少しない（血漿の体積は400mlしか減少しない）。
ここで、5リットルの等張液を体から取り除く（例えば、血液透析によって）ことを想像してみましょう。 等張液の除去により、細胞外腔から液体が排出されます (下図)。 その結果、間質液と血漿液の体積がより大きく減少する。
つまり、同じ体積の液体を除去しても、その除去の仕方によって臨床的な結果が異なることが明らかになったわけです。 心不全の場合、本当の問題は過剰な間質量と血漿量なので、本当にしたいことは等張液を除去することです。
要するに、主要評価項目として総重量の変化を用いると、トルバプタンがよく見えるようになります。 バプタンは水分喪失を起こすのが得意なので、自由水排泄による大きな体積減少を誘発することに成功するかもしれない。 しかし、これには2つの大きな臨床的問題がある：
- 自由水排泄により、除水量が少なくなることがある（上記で説明したとおり）。
- バプタン療法を中止するとすぐに水分の貯留が起こり、自由水分の除去による体積減少が帳消しになる可能性がある（詳細は後述）。
uncontrolledwater loss due tolvaptan
そのパネルの右側、48時間の累積尿量をよく見てみよう。 バプタンを使用した患者の尿量には非常に大きなばらつきがあります（四分位範囲：8リットルから15リットルまで）。
もちろん、これはバプタン療法で期待されることである。 バプタンは腎性糖尿病性尿酸欠状態を誘発し、制御不能な水分の喪失をもたらす。 その結果は予測不可能です。 ある患者は適度な量の水を失いましたが、他の患者は全身のほぼ3分の1の水を失いました。
大量の水のシフトは安全ではありません。 細心の注意を払わないと、高ナトリウム血症を引き起こし、潜在的には脳脱髄を引き起こすかもしれない。 この研究では、治療する臨床医が失った水分のほとんどを戻したようです（バプタン群の正味の水分変化は〜5リットル）。 あるいは、患者さんがものすごく喉が渇いたので、こっそり水を飲んで水分制限をごまかしたのかもしれません。 このような患者は大丈夫だったわけです。 でも、無料の水が患者に還元されない状況で、いきなり15リットルの水を失うのは、すごいことではありませんね。
clinical secondary endpoints
Secondary endpointsは経口メトラゾンと静脈内クロロチアジドで概ね同様であった（下表）。 クロロチアジド静注の方が、除痛の達成度が高く、低ナトリウム血症の発生率も高く、少し強力であったかもしれない。 しかし、全体としては、テトラゾン群とクロロチアジド群の成績は非常によく似ていた。
患者はカリウムとマグネシウムの補充を必要としたが、これらの必要量はそれほど多くなかった。 平均して、累積補充量はカリウムの約80mEqとマグネシウムの約1gでした。 これは、ループ利尿薬とサイアザイドによる複合ネフロン遮断が、膨大な電解質損失を引き起こすことなく使用できることを示すもので、いくらか安心できる。 しかし、患者の45％はアルドステロン阻害剤を服用していたため、これらの損失は最小限に抑えられたと思われる。
さて、チアジドとトルバプタンの違いについて見てみましょう。
- トルバプタンは自由水排泄を行い、主に細胞内容積を減少させる。
- チアジド系薬剤はNaClと水の喪失を促進し、細胞外から体積を奪う。
Thisexplains the observed differences perfectly:
- Tolvaptan は自由水の喪失により血清ナトリウムを増加させる。
- チアジド系は収縮性アルカローシスをより大きくする（NaClが優先的に失われるため）。
- チアジド系薬剤はクレアチニンとBUNをより増加させ、糸球体濾過量をより減少させる（血管内容量をより減少させるため）
一見すると、チアジド系のクレアチニンやBUNが増加すると悪いこと（腎臓が悪くなる！）かもしれませんね。 しかし、これはサイアザイドがより効果的な血管の脱血を引き起こしているというシグナルに過ぎないかもしれません。 いくつかの研究では、クレアチニンの上昇が転帰の改善と相関していることがわかっており、おそらくこれは効果的な利尿作用を反映しているからでしょう2
ここにもうひとつ重要な情報が隠されています。 トルバプタンを中止すると、血清ナトリウムは突然ベースライン以下に低下します（上の水色の矢印）。 心不全の場合、これが意味するところはただ一つ、トルバプタンが切れた後、患者が熱心に自由水を保持した（トルバプタン使用後に失われた体重が急速に回復した）ことである。 残念ながら、この研究では退院時の体重減少については報告されていません（私の推測では、これらはトルバプタンよりもサイアザイドの方が優れていると思われます）。
safety endpoints
全般的な有害事象発生率は同等であった。 トルバプタン群では2名の患者が24時間以内に少なくとも12mMのナトリウムの増加を経験し、浸透圧脱髄の潜在的なリスクを生じさせた。 しかし、この数値は人為的に低くなっている可能性があり、現在のほとんどの研究では浸透圧脱髄リスクの閾値として>10 mM、あるいは>8 mMを使用しています。
study limitations
この試験は技術的に非劣性分析のための検出力がなかった（優位性試験としてデザインされていた）。 誤差が大きいため、利尿剤間のわずかな違いを見逃している可能性があります。 しかし、この試験が臨床的に重要な違いを見逃したかどうかは疑問である。
本試験に参加した患者の約半数は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（例：スピロノラクトン）を服用していた。 このことが転帰にどの程度影響したかは不明である。
利尿剤としてのトルバプタンに関する結論
バプタンは適応を模索する薬である。 非常に高価であるため、（この試験への資金提供を含め）産業界からの支援が活発である。 低ナトリウム血症に使用するよう積極的に宣伝されているが、実際にはあまり効果がない（ICUでは確実に効果がない）。 おそらく、心不全ではもっとうまくいくのではないでしょうか？
この研究はバプタンの生理学を再証明している：バプタンは自由水を積極的かつしばしば制御不能に減少させる。 この作用は、次の3つの理由から、おそらく心不全には有益ではない。
- 制御不能な水分の排泄は、血清ナトリウムレベルの急激な上昇を引き起こし、浸透圧性脱髄のリスクを生み出す可能性がある。
- 自由水の除去は、細胞外の除水よりもむしろ細胞内の脱水を優位に引き起こす。
- バプタン療法を中止するとすぐに、患者は急速に水を保持し、失われた体積を回復することになる。
parting thoughts on metolazone vs. chlorothiazide
Chlorothiazide is more expensive than metolazone and it is administered intravenously, so chlorothiazide seems to be more dramatic intervention. そのため、クロロチアジドの方が優れているに違いないと思い込んでしまうことが多い。
もちろん、必ずしもそうとは限りません。 メトラゾンは半減期が長い（クロロチアジドのわずか2時間に対し、約14時間）のが特徴です。 Metolazoneは利尿剤のglargineです：静かに周りに固執し、それは熱心に他のすべての利尿剤が去った後のナトリウム保持を戦う。 Metolazoneの長い半減期は、フロセミドの断続的なボーラスで治療されている患者で特に有用である可能性があります。 例えば、
- フロセミドのボーラス静注とクロロチアジド静注をQ12hrで併用すると、数時間利尿剤の投与がない状態になる可能性がある。
- フロセミド点滴＋メトラゾン経口投与Q12hrは、利尿剤のない時間帯がない。
結局、クロロチアジド点滴とメトラゾン経口はどちらも素晴らしい利尿剤だが、最適な目的が異なる可能性がある。 クロロチアジドの点滴は、即効性が必要な緊急事態（例えばネフロン爆弾の一部である緊急の高カリウム血症）には最適です。 メトラゾンは、24時間かけて数リットルの体液を穏やかに除去することが目的であれば、蘇生に適しているかもしれません。 この研究の良いニュースは、どちらも安全で効果的であるように見えるということです。
- チアジド系利尿薬はループ利尿薬に対する抵抗性を緩和するのに有効である。 このことは、ループ利尿薬に抵抗性のある患者に対する第二選択薬として、サイアザイド系薬剤が従来から位置づけられていることを支持するものである。
- メトラゾンの経口投与はクロロチアジドの静脈内投与と同等の効果があるようである。 チアジドとループ利尿薬の併用による積極的な利尿は、腎機能の持続的な変化や大きな電解質シフトを伴わず、忍容性が高かったと考えられる。 カリウムとマグネシウムの補給が必要であったが、大量に補給する必要はなかった。 この単一の指標に狭く基づくと、トルバプタンは成功とみなされるかもしれない。 しかし、トルバプタンは、いくつかの理由（例えば、制御されていない水分の除去や中止後の急激な水分のリバウンド）から、日常的な臨床使用には適していないようである。
-
Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. 急性心不全におけるループ利尿薬抵抗性に対する利尿戦略。 JACC。 Heart Failure. 2019年12月号. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
-
Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al.Effect on Survival of concurrent hemoconcentration and increase in Creatinine during treatment of acute Decompensated Heart Failure.[日本心療内科学会雑誌][1274][1274][日本心療内科学会雑誌]。 アメリカン・ジャーナル・オブ・カーディオロジー誌。 2019年12月号:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034
- 著者
- 最近の投稿
ソーシャルミーJosh は PulmCrit.org の作成者である。 彼はバーモント大学の肺と重症医療医学の准教授です。
Social MeLatest posts by Josh Farkas (see all)- PulmCrit Wee – MENDS2.S.
- PulmCrit Wee-Bamlanivimab試験のフォローアップが統計的奇策を覆す-2021年1月26日
- IBCC-ICU&ステップダウン管理に焦点を当てたCOVID章の刷新-2021年1月25日