Abstract
Background。 腹腔鏡下ニッセンファンドプリケーション（LNF）後、肥満が予後不良となることを示唆する研究がある一方、これらの知見を再現していない研究もある。 LNFの短期・長期成績に対する肥満度（BMI）の影響について検討した。 方法 包含基準は、少なくとも11年間のフォローアップデータが利用可能なLNFを受けた患者のみ、BMI（Kg/m2）を計算するための術前の体重と身長のデータが利用可能な患者、BMIが最大34.9の患者であることであった。 結果 201名の患者が組み入れ基準を満たした。 43人（21.4％）が正常なBMI、89人（44.2％）が過体重、69人（34.4％）が肥満であった。 肥満の患者では手術時間が有意に長かった。ドレーンやグラフトの使用は正常BMI群では少なかった（）。 入院期間，転医（6,4%），術中および術後早期の合併症はBMIの影響を受けなかった． 結論 BMIはLNF後の短期的な成績には影響しないが、肥満患者の長期的な逆流制御は正常体重の被験者よりも不良であった。 はじめに
胃食道逆流症（GERD）は、1930年代半ばに臨床的存在として認識されたが、現在では欧米諸国において最も一般的な上部消化管疾患であり、人口の10～20％が毎週症状を経験している 。 その有病率は、極東（日本）やその他のアジア地域でも増加している。 これは、食事における脂肪消費量の増加、および肥満者の割合の増加に関連していると思われます。
腹腔鏡下逆流防止手術(LARS)が可能になったことで、患者を手術に紹介する際の敷居が高くなった。
多くの研究が、肥満と腹腔鏡下逆流防止手術後の転帰の関係を調べているが、これらの研究からのデータは混乱しており、ある研究は肥満がより悪い転帰と関連していることを示唆しているが、他の研究ではこれらの所見は再現されていない。 最近、Telemらは、GERDに対してラップ形成術を受けた肥満および病的肥満患者4,231例のレトロスペクティブレビューにおいて、腹腔鏡下逆流防止手術は肥満でも可能で、術後合併症や死亡率は全体的にも個別的にも差がないことを示している。 しかし、著者らが明確に述べているように、「この手術の耐久性はまだ不明である」。 我々の肥満患者コホートにおけるラップ形成後の機能的転帰は評価することができず、文献内で議論の種となっている。” そこで、本研究では、腹腔鏡下ニッセンファンドプリケーション（LNF）の逆流抑制効果について、BMIに応じた長期効果（少なくとも11年間）を前向きに検討した。 さらに我々は、術前のボディマス指数（BMI）がLNFの即時手術結果および合併症に及ぼす影響を検討した
2. 方法と材料
この研究は、前向きに集められたデータのレトロスペクティブ分析であった。 1994年4月から2016年10月までに、症候性胃食道逆流症に対して728名の連続した患者がLARSを受けた。 本研究では、以下の基準を満たした患者を対象とした（図1）。 少なくとも11年間の追跡データが利用可能なLNF（1994年4月～2004年4月）と、肥満度（Kg/m2）を算出するための術前の体重および身長データが利用可能であった。 患者はWHOの分類に従って、正常体重（BMI < 25）、過体重（BMI 25-29.9）、肥満（BMI > 30）の3つのBMI群に分類された。 転帰はBMIの各カテゴリーごとに決定された。 BMI > 35で肥満に関連する併存疾患がある患者は、腹腔鏡下逆流防止手術の手順ではなく、病的肥満手術の候補であったため、本研究には含まれていない（図1）。 GERDの可能性が高い患者（食道症状および食道外症状）を紹介されたすべての患者を包括的に評価した。 研究プロトコルはL’Aquila大学医学部倫理委員会の承認を得た。
2.1. 術前検査
術前に行う検査は、上部消化管内視鏡検査、食道造影検査、定置型食道高分解能マノメトリ、24時間外来食道pHインピーダンス検査、上腹部超音波検査です。 手術適応
手術適応は、内科的治療の失敗（症状コントロール不良、薬の副作用）、内科的治療が成功しても手術を選択する患者（QOLを考慮し、一生薬を飲み続ける必要があるため）、GERDの合併（Barrett食道、消化管狭窄）、食道外症状（喘息、声がれ、せき、胸痛、むせ）
2.3. 手術手技
すべての手術は一人の外科医によって行われた。 Modified LNFは、短胃血管のルーチンの分割を行わず、食道の円周方向の剥離と動員を行い、フロッピー360°後方ラップを形成することで行われた。 食道裂孔の後方修復はルーチンに行われることはなく、食道裂孔ヘルニアの患者のみに行われた。 最後の症例では、グラフトを使用することがより望ましいとされた。 食道裂孔ヘルニアが3cm以下の場合、再吸収性のないメッシュ（PolyTetraFluoroEthylene, PTFE）を配置し、食道後部の修復を行った。 使用したメッシュの寸法はcmからcm、U字型にプロファイルされており、食道裂孔ヘルニアが>3cmの場合はメッシュを配置し、縫合することで食道裂孔後部の修復を行った。 ラップ作成時に食道内ブジーは使用しなかった。 1,5-2cmのラップ（ショート）を非吸収性縫合糸2〜3本で肉眼的に作成し（ペラペラ）、食道前壁は含まなかった。 両迷走神経幹を確認し、ラップに含ませた。 手術終了時には、ラップと食道遠位面との間に腹腔鏡用鈍器を通してラップの緩みを確認する。 患者へのドレーンの使用は術者の判断による。 肥満の患者には、圧迫ストッキングに加えて、麻酔導入時に低分子ヘパリンを皮下投与することでルーチンに予防を行った
2.4. 術後ケア
全患者は術後1週間と3ヶ月、その後は1年ごとに評価を受けた。 年1回の診察に来られない患者さんには電話で連絡を取り、症状の状況を聞いた。 全例(有症者、無症状者)に胃カメラとpH測定を実施した。
情報収集に使用したデータベースには、手術時の患者年齢、実施したラップトップの種類、手術時間、腹腔鏡手術から開腹手術への変更時期、術中および術後早期合併症、晩期治療、時期、再手術の理由などの詳細が含まれていた。 合併症の重症度はDindo-Clavien分類に従って評価された。
研究に含まれるすべての患者は少なくとも11年間フォローアップされていた。 開腹手術への転換を必要とした患者、およびその後の再手術を必要とした患者も解析に含まれた
2.5. 統計解析
統計解析は、市販の統計ソフト（GraphPad InStat, version 3.06 for Windows Vista, GraphPad Software, San Diego California USA, http://www.graphpad.com/）を用いて実施した。 Spearman順位相関、ANOVA、カイ二乗検定を用い、試験群間の差の有意性を判定した。 統計的有意差は0.05未満である場合に決定した。 術前評価
728人の患者のうち、201人がこの研究の対象基準を満たした(図1)。 表1は患者のベースライン特性を報告した。 年齢、性別（表1）、症状の種類と期間、内視鏡、およびマノメトリックとpH-メトリックスデータ（表2）において、正常BMI、過体重、および肥満患者の間に統計的に有意な差はなかった。 さらに、BMI群間でASAスコアに差はなかった。 BMIが正常な群では裂孔ヘルニアの発生頻度が低く、この差は統計的に有意であった（）（Table 2）。 平均追跡期間は16.5年（範囲11～22年）であった（表1）。 43人（21.4％）の患者のBMIは正常で、89人（44.2％）が過体重、69人（34.3％）が肥満であった（表1）。
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| BMI = body mass index. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 他のグループに対して差があった。 NERD(nonerosive reflux disease). ERD(erosive reflux disease). |
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3.2. 手術および術後成績
手術時間は肥満患者で有意に長く，食道裂孔ヘルニア修復のためのドレーンやグラフトの使用は正常BMI群()で少なかった(Table 3)。 BMIの高い患者で使用されるグラフト数が多いのは、過体重および肥満の患者では食道ヘルニアの数が有意に多いためであると思われる。 入院期間については、各群で差はなかった。
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| 他のグループと異なる。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2.1. Conversion
13例(6.4%)が腹腔鏡から開腹手術への転換を要し、シリーズの最初の50例のうち9例、51-100例のうち2例、100-201例のうち2例であった。 このうち2例（4.6％）は正常体重、6例（6.7％）は過体重、5例（7.2％）は肥満であった（表1）。 開腹手術への移行は術前体重の影響を受けなかった。 開腹手術に移行したのは、非常に大きな食道裂孔ヘルニアを縮小できない場合（6例：標準体重1例、過体重3例、肥満2例）、上腹部の癒着が濃い場合（5例：過体重3例、肥満2例）、食道周囲炎による食道剥離がうまくいかない場合（2例：標準体重1例、肥満1例）等であった。 16年間の平均追跡期間中に、pH metry-provenの逆流再発が2例（肥満群）に発生した。 また、ラップ除去が不十分と診断され、13年後に再手術を受けた症例もあった。 合併症
術中合併症は12例12件、術後合併症は21例23件であった。 術後合併症の多くは軽症（Clavien 1-2；）であったが，重症（Clavien 3-4）は4例であった。肺炎は3例に発生し，抗生物質による治療が奏効した。 腹腔内膿瘍は術後9日目に1例診断され、grade 5が発生したがドレナージせずに保存的に治療した（死亡例はない）。
術中および術後早期合併症の割合については3群とも同様であった
3.3. 長期フォローアップデータ（表4、5）
術後2ヶ月で34名（16.9%）が嚥下障害を訴えたが、6ヶ月では7名（3.4%）しか症状が持続していない。 この7名のうち，3名が重度の嚥下障害を呈していた。 5人は手術シリーズの最初の50例であった。 嚥下障害は自然に解決するか、再介入（拡張術や再手術）を必要とするかは、各群に均等に分布していた。 4例（2％）が内視鏡的拡張術を必要とした。 3人の患者は1回の拡張術でうまく対処できたが、1人の患者は適切な嚥下状態を得るまでに数回の拡張術を必要とした。 3例（1.5%）は拡張術に失敗し、長引く嚥下障害（2例はタイトラップ、1例はタイト食道裂孔）のため再手術を必要とした。 全員Nissen法からToupet法への腹腔鏡下変換を行い、1例は食道裂孔を拡大した。 嚥下障害は全例で完全に消失した． 拡張術や再手術を必要とした患者の中には、術前に内視鏡的に食道狭窄を認めた者はいなかったが、1名は術後に嚥下障害が改善しなかったと報告している（Table 4）。
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| 対正常体重。 対正常体重および対過体重。 NERD（非びらん性逆流症）. ERD（びらん性逆流症）. |
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NERD（非びらん性逆流症）とERD（びらん性逆流症）の比較。
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| reflux recurrenceの場合。 SI = Symptom index. SAP = Symptom association probability. |
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bloating rate is evenly distributed among the groups (Table 4).The rate of bloating is in progressing in the table 4. 平均16年の追跡期間中に、pH metryで証明された逆流の再発は27人に起こり、全体の再発率は13.4％であった(表4)。 全例に病理学的な酸排出時間が認められ、DeMeesterスコアが陽性であった（表5）。 SIとSAPは22例（81.4％）で陽性であった（Table 5）。 再発率とBMIの間に顕著な相関が認められた。 肥満の患者では27.5％が手術に失敗しており、対照的に標準体重の患者では2.3％、過体重の患者では7.8％に過ぎなかった。 ラップ形成不全が4例に認められ、それぞれ7年後（肥満群）、9年後（過体重群）、11年後（肥満群）に腹腔鏡で、3年後に開腹で1例（肥満群）の再手術が行われた。 1例は薬物療法のみであった。
バリウム造影検査で3例にラップの胸腔内ヘルニアが認められ、重度の逆流が認められた。 この失敗は、fundoplicationのみを行った患者の中にあった。 これらの症例は4年、8年、10年後に腹腔鏡による再手術を受けた。 この論文執筆時点で、再手術を受けた患者全員（嚥下障害3名、ラップ解除4名、ラップヘルニア3名）に症状はない。
切開ヘルニア2例（過体重群、肥満群）に対し、LNFを施行し、BMI> 35で肥満手術拒否例2例に施行した。 1例は非常に大きな食道裂孔ヘルニアを縮小できなかったため、もう1例は重度の食道周囲炎を認めたためであった。 それぞれ13年と15年の追跡期間中に、pH metryにより1名の患者さんに逆流が再発したことが証明され、投薬治療のみであった。 このデータは統計的に有意ではないため、これらの患者は研究から除外された。 議論
過去15年間、腹腔鏡手術の出現は、低侵襲手術の利点と関連して、逆流防止手術の実行方法を変え、食道ラップをより受け入れやすくしている.
肥満は胃食道逆流症発生の危険因子であることが長く知られてきた。 また、逆流防止手術後、特に逆流の再発や傍食道裂孔ヘルニアによる臨床転帰のリスク上昇と関連すると考えられている。 しかし、肥満患者の逆流に対する治療として、逆流防止手術を行う傾向が高まっているようである。 過去10年間に多くの研究が行われ、肥満がLARSの手術成績に及ぼす悪影響の可能性が評価された。 興味深いことに、先行研究の結果は相反するものであり、肥満がより悪い転帰と関連することを示唆する研究もあれば、これらの所見を再現していない研究もある。
D’Alessio ら、Winslow ら、Ng らは、症状緩和と合併症率はすべての BMI グループで同様であることを発見した。 しかし，これらの研究はフォローアップが短かった。 Chisholmらの研究では、臨床結果はBMIに影響されなかった。 この研究の平均追跡期間は7.5年(範囲1～15年)であったが，レトロスペクティブであった。
Tekinらは，連続した1,000人の患者に対する単一外科医の経験を報告しており，我々の知る限り，この問題を前向きに扱った単一施設からの最大シリーズである。 彼らは，「肥満患者におけるLARSによる長期的な逆流抑制効果は良好であるが，手術の種類にかかわらず，正常体重の患者よりも若干悪い」と断言している。 肥満そのものはLARSの禁忌ではない “と述べている。 この研究では、平均フォローアップ期間は53.33±17.21ヶ月でした。
対照的に他の研究では、逆流防止手術が肥満患者においてより悪い結果となることが示されています。 は、逆流再発とBMIとの間に、ラップ形成の種類によらない相関を認めた（BMI > 30 = 31%、BMI < 30 = 4.5%）
この研究の平均追跡期間は33ヶ月であった。
肥満の被験者でニッセン法後の逆流再発が有意に増加したと報告した他の唯一の研究もレトロスペクティブであった。
したがって、この問題を扱う前述の研究のほとんどは、追跡期間が短い（Chisholmらの研究を除く）か、多施設の異なる外科医が関与したため非標準の手術アプローチを使用した（Tekinらの研究の一部）という弱点がある。 さらに、いくつかの研究ではレトロスペクティブであることが、これらの論文の多くに見られる欠点であった。
本研究では、すべてのデータはプロスペクティブに収集され、すべての手術は一人の外科医によって行われ、すべての患者は最初の手術後少なくとも11年間追跡されている（平均16.5年、範囲11-22年）。
我々のシリーズでは、BMIの増加は、統計的な差はなかったが、年齢（表1）、症状の期間、疾患のびらん性、およびバレット上皮形成のわずかな増加と関連していた（表2）。 また、食道ヘルニアの発生率もBMIが高い患者ほど高く、その差は統計的に有意であった。 肥満者における食道ヘルニアの増加は他の研究でも報告されている。
ほぼ全ての先行研究において、肥満者ではLARSの手術時間が長いことが報告されており、NgらはVisual Access、腹腔内出血、胸膜裂傷の評価において、手術の困難さが2倍高くなると報告している。 Tekinらも肥満者ではLARSの実施難易度が高くなると報告している。 しかし、この困難さが転帰、重大な合併症、退院の遅れにつながることはなかったことは注目される。 肥満患者に対するLNFの難易度の高さは、我々のシリーズでも手術時間の長さ、食道ヘルニアの発生率の高さ、グラフトとドレーンの使用量から明らかであった（Table 3）。 この困難さにより，肥満群では5例（7.2％）で開腹手術への移行が必要となったが，標準体重群では2例（4.6％），肥満群では6例（6.7％）で腹腔鏡下手術から開腹手術への移行が行われた。 しかし、この差と肥満患者の退院までの時間の長さは有意ではなかった。
1件を除くすべての先行研究では、肥満患者のLARS腹腔鏡下逆流防止術後の周術期合併症は有意に増加しないことが示されている。 我々のシリーズでは、手術および術後早期の合併症に関して、高BMI患者のLNFに関連するリスクの有意な増加は認められなかった。
術後の嚥下障害や膨満感などの長期にわたる問題は、本シリーズのBMI群間で均等に分布していた。 嚥下障害による再手術は3例（1.5％），内視鏡的拡張術は4例（2％）のみであった。 そのうち5例は手術シリーズの最初の50例であった。 7ヶ月の時点で再手術を必要とする厄介な嚥下障害が高率に発生していたが，5年，11年と経過観察が進むにつれて見られなくなった。
嚥下障害による拡張術や再手術の割合は正常体重の患者で高かったが，その違いは統計的に認められなかった(Table 4)。 このようなLARS後の後期成績パラメータに対するBMIの影響については，ほとんどの先行文献で詳細な情報がない。 しかしながら、すべての研究において、LARS後の一般的な嚥下障害状態に対するBMIの影響は報告されていない。 また、腹部膨満感はすべてのBMIカテゴリーで均等に分布していた。
最も重要な結果パラメータの1つである再発の問題は、特別な注意を払う必要がある。 手術の専門性は再発率の向上に寄与すると考えられているが、報告されたLARS後の逆流再発率は、再発の定義により、各シリーズで大きく異なっている。 我々の研究では、逆流の再発を定義するためにpHモニターを評価した。 実際、外来pHモニターは患者がGERDであるか否かを最も客観的に評価することができる。 実際、いくつかの研究により、24時間pHスコアの異常は手術の成功の最も良い予測因子であることが示されている。 pHモニターを長時間（48時間以上）行うことにより、病的な食道酸曝露の増加を検出する感度が高くなると思われる。 また、heartburn scoreやPPI（Proton Pump Inhibitor）の使用は胃食道逆流再発の客観的な証拠にはならないことに注意が必要である。 むしろ、このスコアは「胸やけ」という症状に対する患者報告によるスコアであり、各個人がこの症状をどのように解釈するかに依存するものである。 他の研究によると、逆流防止手術後のPPI使用のうち、実際に胃食道逆流を再発させたのは30-35%に過ぎないという結果が出ています。 他の研究では、胸焼けスコアが逆流と相関することが示されているが、Wijnhovenは、pHモニタリングによってこれらの結果を検証することが望ましいと断言している。 術後pH測定と内視鏡的コントロールによる積極的なフォローアップを行えば、再発率が高くなることはよく知られている。 さらに、フォローアップ期間が長ければ長いほど、再発率は高くなる。
我々の研究では、BMIが高い患者ほど、再発率が統計的に有意に高かった(表4)。 BMIが25から30の患者とBMIが5455以上30の患者の両群は、正常体重の被験者で観察されるよりも有意に高い再発率を示した。 また、平均追跡期間は16.5年（範囲11～22年）であり、正常者と肥満者の間で平均追跡期間に差がなかったことも非常に重要である（表1）。 さらに、術後pH測定と内視鏡検査を定期的に行い、積極的なフォローアップを行うことで、より高い再発率を説明することができる。 肥満症例は他の症例と比較して短期間での治療成績は同等であったが（）、11年以上の経過観察後では肥満症例はより高い失敗率（）であった。 逆流防止手術は、ラップの緩み、修復物の滑り、ラップの胸部への移動により失敗する可能性がある。 ラップの横隔膜下面への固定は、徹底的な食道移動と硬膜閉鎖よりもこの合併症予防に効果がないように思われる。 我々の研究ではCrural closureはルーチンに行われなかったが、fundoplication herniationは肥満患者にのみ発生した。
我々の研究のデータは、肥満による逆流防止手術の失敗のメカニズム的理由を示していない。 食道裂孔は非常に動的な部位であり、呼吸や嚥下のたびに移動する。 肥満患者における腹腔内圧の上昇は、外科的修復物に対する通常の摩耗や損傷を増大させ、硬膜閉鎖やラップリングの緩みの一因となるという理論しかない。
さらに、GERDと肥満の関連に寄与すると考えられるさまざまなメカニズムが説明されている。 これらのメカニズムには、下部食道括約筋圧の低下、食道の過緊張性収縮（”くるみ割り人形食道”）、食道の無秩序な収縮（非特異的運動障害）、一過性LES弛緩（TLESR）の頻度増加、胃運動異常（胃不全麻痺）、食道ヘルニアの存在、などが含まれる。 肥満患者においてこれらの異常が存在する場合、ラップ形成術を施行した患者の成績が良好でないことがさらに明らかになるはずである。 我々の研究でも同じ結果が得られた。 したがって、我々はGERDに苦しむ肥満患者に対して、減量と胃酸分泌抑制剤の併用が第一選択治療であると断言する著者に同意する。 実際、減量は逆流性食道炎に有効な治療法であることが証明されている。 医学的な減量がうまくいかない場合、肥満外科手術（腹腔鏡下調節機能付き胃バンド、垂直帯状胃形成術、Roux-en-y胃バイパス術）が検討される。 逆流症状に対する手術の効果は、これらの手術により患者のBMIが低下することと、消化管の解剖学的構造を物理的に変化させることの2つである。 このような手術の結果は、多くの研究の焦点となっている。 Roux-en-y gastric bypass (RYGB) は逆流防止術としていくつかの研究で一貫して良好な結果を示している。
これらの研究は、GERDを併発している病的肥満患者の治療としてRYGB手術を支持する強い証拠を提供している。 結論
結論として、BMIはLNF後の短期的な臨床結果に影響しないが、肥満患者のLNFによる逆流の長期制御は正常体重の被験者より悪いことが証明された。
利益相反
著者らは，本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言する
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