The bright and dark sides of L-carnitine supplementation: a systematic review

今回の知見は、6項に分けて議論されており、LC補給のイメージをより良くするために、他の研究についても議論されている。

「ファットバーナー」

LCサプリメントは、筋肉のカルニチン量を増やすことで、脂肪酸化を最適化し、結果として貯蔵への利用を減らすと考えられてきました。しかし、カルニチンが痩せるという説は、90年代半ばに否定されました。骨格筋のカルニチンを直接測定したところ、4g/日、6g/日のLCを14日間摂取しても、筋カルニチン濃度の上昇は見られなかった。これらの知見は、 LCの補給は、提案されたメカニズムによって脂肪の酸化を増加させ、運動性能を向上させることができないことを示唆するものであった。骨格筋のカルニチン濃度は血漿より高いので、カルニチンの積極的な取り込みが必要である。 Stephensらは、カルニチン静脈内投与による5時間の定常高カルニチン血症（血漿カルニチンの約10倍の上昇）が骨格筋のTC含量に影響を与えないことを指摘した。一方、高インスリン血症（～150mIU/L）を併用すると、骨格筋のTCは約15％上昇する。さらに、単糖を摂取して血清インスリンを高めに維持すると、健康なヒトの被験者に2週間LCを補給した場合、LCの保持が増強された。これらの結果から、筆者らは、カルニチンの筋肉への輸送を活性化するためにCHOと組み合わせたLCの経口摂取は、筋肉中のカルニチン量を〜10％増加させるために〜100日かかると考えられるとした。この仮定は、その後の研究で確認されている。これらの慎重に実施された研究は、毎日の LC と CHO 摂取の長期的な手順（≥12 週間）が骨格筋の TC レベルの上昇を誘発し、運動代謝に影響を与え、パフォーマンスとエネルギー消費を改善し、身体組成を変更しないことを明確に示した。体脂肪の減少が見られなかったのは、対照群ではCHOの補給のみで体脂肪量が18％増加したためと考えられる。

それにもかかわらず、CHOなしで2g/日の液晶を12週間補給すると、ベジタリアンでは筋肉のTCが上昇したが雑食動物では上昇しなかった。 3685>

骨格筋のタンパク質バランスの調節

骨格筋の質量は、タンパク質の合成と分解の速度に依存している。筋肥大時には、タンパク質合成の亢進とタンパク質分解の減衰が観察される。これらのプロセスは、主にインスリン様成長因子-1（IGF-1）-ホスホイノシトイド-3-キナーゼ（PI3K）-プロテインキナーゼB（Akt）-哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）のシグナル伝達経路によって制御されている。 mTORの活性化により、S6キナーゼ（S6K）のリン酸化と活性化、4E結合タンパク質（4E-BP）の過リン酸化が起こり、タンパク質合成が促進される。同時に、AktはフォークヘッドボックスO（FoxO）をリン酸化して不活性化し、それによって、タンパク質分解を担うユビキチンリガーゼ：筋肉特異的RINGフィンガー1（MuRF-1）と筋萎縮Fボックスタンパク質（アトロジン1）を阻害します（レビュー参照）

LC補給と筋肉のタンパク質バランスに関わる代謝経路の調節との関連はいくつかの動物試験で示されてきました（図2）．ラットにおける4週間のLC補給は、血漿IGF-1濃度を増加させた。循環血中IGF-1の上昇は、IGF-1-PI3K-Aktシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、mTORリン酸化の増大と、LC添加ラットの骨格筋におけるphospho-FoxO/total FoxO比の上昇を引き起こした. FoxOの不活性化は、LC添加ラットの大腿四頭筋におけるMURF-1の発現を抑制した（コントロールと比較して）。さらに、LCを2週間投与すると、浮遊ラットの後肢のアトロジン-1メッセンジャーRNA（mRNA）レベルが抑制され、わずか7日間の投与でMURF-1とアトロジン-1のmRNAが減少し、がん悪液質モデルラットの筋肉の衰弱が抑制された。 3685>

実際、HIV血清陽性患者にアセチルLカルニチン3g/日、5ヶ月投与すると血清IGF-1濃度が10倍増加することが判明した。逆に、健康でレクリエーションでウェイトトレーニングをした男性に3週間、高齢女性に24週間カルニチンを補給しても、循環血中IGF-1濃度には影響がなかった。 HIV陽性者では健常者よりもIGF-1濃度が有意に低いため、様々な効果が期待できる。さらに、健康な高齢者に 8 週間 LC を補給しても、外側広筋の総タンパク質およびリン酸化 mTOR、S6K、4E-BP タンパク質レベルに変化はなかった。ラットの骨格筋のTCは4週間のLC補給で50-70％増加するが、ヒトの研究では24週間の補給でも同等の増加は観察されていないことを強調する必要がある。

身体組成

これらの知見は、全体として、長期の LC 補給が特定の条件下で身体組成に影響を与えるかもしれないことを示唆しています。プールされた結果は、LC補給後の体重の有意な減少を示したが、サブグループ分析では、体格指数（BMI）が25kg/m2未満の被験者では、LCの体重に対する有意な効果は見られなかった。したがって、著者らは、LC補給が肥満および過体重の被験者に有効である可能性を示唆した。また、24週間以上の介入では、BMIに有意な効果は認められなかった。

トレーニング

LCの補給とエネルギー消費の増加の組み合わせは、体組成にプラスの影響を与えると考えられてきた。しかし、有酸素運動またはレジスタンストレーニングのいずれにおいても、LCの補給は成功したエンドポイントを達成していません。 6週間の耐久トレーニング（週5回、最大酸素摂取量60％の自転車エルゴメーターで40分）とLC補給（4g/日）は、健康な男性被験者（試験開始時の体脂肪率17.9±2.3）の脂肪代謝に正の効果を誘発しない. 同様に、肥満の女性においても、LCの効果がないことが報告されている。 3685>

最近の研究では、健康な男性（年齢層18-40歳）に、2g/日のLCサプリメントを9週間、レジスタンストレーニング（週4日）と組み合わせて適用しています。体組成を二重エネルギーX線吸収法で測定したところ、脂肪量および無脂肪量にサプリメントによる有意な影響は認められなかった。また、ベンチプレスの結果にもLCの投与は影響を及ぼさなかった。レッグプレスの反復回数とレッグプレス第3セットの持ち上げ量は、プラセボ群に比べ、LC群で増加した。手足で異なるLC効果は、脚の運動と同じ相対強度で腕の運動中にグリコーゲン分解の割合が高いことと関連しているかもしれません。

Sarcopenia

Aged people have accelerated protein catabolism, which is associated with muscle wasting . LCはタンパク質分解経路を阻害することにより、タンパク質の保持量を増加させることができた。 6ヶ月間のLC補給は、百寿者の無脂肪量を増加させ、体脂肪総量を減少させた。このような効果は、同様の期間の栄養補給を行った高齢女性（年齢範囲65-70歳）では観察されなかった。 LC補給の有効性は、サルコペニアの年齢別分布に起因している可能性がある。サルコペニアの有病率は年齢とともに急上昇し、80歳以上の女性で31.6％、男性で17.4％に達した。 70歳以下では、サルコペニア症状ではなく、プレサルコペニアが認められた。

酸化的不均衡と筋肉痛

運動、特に偏心運動中に筋肉の損傷が起こることがある。損傷した組織のクリアランスでは、好中球が産生するフリーラジカルを支援する。したがって、運動に対する他の反応の中で、好中球が循環中に放出される。好中球由来の活性酸素種（ROS）は、筋肉組織の損傷した断片を分解する際に重要な役割を果たしますが、過剰に生成されたROSは、酸化ストレスの一因となる可能性もあります（レビューについては、

LCが酸化ストレスに対する細胞膜の保護を提供するかもしれないという仮定に基づいて、 LC補給が運動による筋肉の損傷を軽減し、運動後の回復を改善するだろうという仮説が立てられています。血漿中のLCは2週間の補給で上昇するので、短期間の補給は運動後の筋肉痛を軽減するのに有効であると考えられる。また、2～3g/日のLCを3週間補給することで、痛みを効果的に緩和することが分かりました。激しい運動後の筋肉の破壊が、LCサプリメントによって軽減されることが、磁気共鳴画像法によって示されました。この効果は、ミオグロビンやクレアチンキナーゼなどの細胞質タンパク質の放出量の著しい減少、酸化ストレスの血漿マーカーであるマロンジアルデヒドの減衰を伴っていた。さらに、レジスタンストレーニングと組み合わせた9週間のLC補給により、循環血中の総抗酸化能とグルタチオンペルオキシダーゼ活性が有意に増加し、マロンジアルデヒド濃度が減少することが明らかになった .

TMAOのリスク

1984年にReboucheらは、ラットに放射性同位元素を経口投与すると、γ-ブチロベタイン（投与量の最大31％、主に糞便中に存在）とTMAO（投与量の最大23％、主に尿中に存在）に代謝することを示しました。一方、同位体を静脈内投与したラットおよびトレーサーを経口投与した無菌ラットでは、これらの代謝物が生成されなかったことから、経口摂取された LC は腸内細菌によって一部分解されると考えられた。このことは、経口摂取された LC が腸内微生物によって一部分解されることを示唆している。同様の観察は、その後のヒトの研究でも見られ、血清 TMAO のピークはトレーサーの経口投与後数時間以内に観察された。長期にわたる LC 投与は、空腹時血漿 TMAO を上昇させる。健康な高齢女性に液晶を3ヶ月間経口投与したところ、空腹時血漿TMAOが10倍上昇し、この値はさらに3ヶ月間上昇したままであった。 3685>

2011年にWangらは、TMAOが動脈硬化の促進因子であることを示唆しました。赤身の肉が多い食事は心臓病や死亡率と強く関連しているため、LCは動脈硬化を促進する赤身の肉の栄養素として提案されています。赤身肉の消費と心血管系疾患のリスク増加との関連として、TMAOが指摘されている。その後の数多くの研究により、血漿中のTMAO濃度の上昇と心血管イベントの高いリスクとの関連が示されている。最近のメタアナリシスでは、血漿中のTMAO濃度が高い患者では、TMAO濃度が低い患者と比較して、主要な有害心血管イベントの発生率が有意に高く、TMAOが10μmol/L増加するごとに全死因死亡率が7.6%増加することが示された。血漿TMAOの上昇は、白身肉や非肉食に比べ、平均3倍であった。逆に、ドイツの成人集団では、赤肉、加工肉、白肉の習慣的な摂取は血漿中のTMAOに影響を与えなかった。同様に、ヨーロッパの多施設共同研究において、赤肉と加工肉の摂取後に血漿TMAOのわずかな増加が観察された。

前世紀において、TMAOの強調すべき機能は、高静水圧などのさまざまな環境ストレス因子に対するタンパク質の安定化であった。 TMAOは海獣に広く分布し、魚の自然環境の深さに比例して組織内の濃度が増加することが示された。従って、魚介類の栄養摂取は人体のTMAO濃度に大きな影響を与え、血漿中のTMAO濃度も著しく上昇させる。したがって、血漿中のTMAOと心血管疾患のリスクとの関連は、食事で魚を多く摂ることでこのリスクが低下することから、パラドックスのように思われます。 TMAOは尿中に排泄されるため、慢性腎臓病患者では体外に排出されず、血漿中濃度の上昇を引き起こす。したがって、ヒトの血漿中TMAO濃度が高いことは、腎臓障害のマーカーであることが示唆されました。心疾患と腎疾患は密接に関連しており、腎機能の低下は心不全患者の罹患率と死亡率に強く関連していることは注目に値します。さらに、TMAOの尿中排泄量の減少は、高塩分食摂取と関連しており、血漿中のTMAO濃度を上昇させる。

TMAOと慢性疾患の関係は、腎機能、腸血液関門の障害、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3の遺伝子型など曖昧な部分がある。したがって、TMAOが心血管系疾患の発症や進行に関与する粥状因子であるのか、それとも単に裏打ちされた病態のマーカーであるのかは、いまだ不明である。

副作用

カルニチン製剤を経口投与すると、時に胸焼けや消化不良を起こすことがあります。急性前部心筋梗塞患者における6g/日、12ヶ月間の補給、および肝硬変患者における1.274g/日（範囲0.3～3g/日）、348日（範囲93～744日）の投与では、LC投与による有害事象は記録されていない ……………………。心筋梗塞の場合、全死亡率を考慮すると3g/日の摂取が最適とされているが、それ以下の摂取量でも空腹時血漿TMAOが上昇し、3ヶ月の摂取でコントロールの10倍となる。また、Bakalovらは、European Medicine Agencyのデータベースから、副作用の疑いのある薬物について分析した結果、143件のLCに関する症例に注目している

。