Descripción de la vía:
Los Jak y Stats son componentes críticos de muchos sistemas de receptores de citoquinas; regulan el crecimiento, la supervivencia, la diferenciación y la resistencia a los patógenos. Un ejemplo de estas vías se muestra para la familia de receptores de IL-6 (o gp130), que coregulan la diferenciación de las células B, la plasmocitogénesis y la reacción de fase aguda. La unión de la citoquina induce la dimerización del receptor, activando los Jaks asociados, que se fosforilan a sí mismos y al receptor. Los sitios fosforilados en el receptor y los Jaks sirven como sitios de acoplamiento para los Stats que contienen SH2, como Stat3, y para las proteínas que contienen SH2 y los adaptadores que vinculan al receptor con la MAP quinasa, PI3K/Akt y otras vías celulares.
Los Stats fosforilados se dimerizan y se translocan al núcleo para regular la transcripción del gen diana. Los miembros de la familia de supresores de la señalización de citoquinas (SOCS) amortiguan la señalización de los receptores a través de la regulación de retroalimentación homóloga o heteróloga. Los Jaks o Stats también pueden participar en la señalización a través de otras clases de receptores, como se indica en la Tabla de Utilización de Jak/Stat. Los investigadores han descubierto que Stat3 y Stat5 se activan de forma constitutiva por tirosina quinasas distintas de Jaks en varios tumores sólidos
La vía Jak/Stat media los efectos de las citoquinas, como la eritropoyetina, la trombopoyetina y el G-CSF, que son fármacos proteicos para el tratamiento de la anemia, la trombocitopenia y la neutropenia, respectivamente. La vía también media la señalización de los interferones, que se utilizan como agentes antivirales y antiproliferativos. Los investigadores han descubierto que la desregulación de la señalización de las citoquinas contribuye al cáncer. La señalización aberrante de la IL-6 contribuye a la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, la inflamación y cánceres como el de próstata y el mieloma múltiple. Actualmente se están probando inhibidores de Jak en modelos de mieloma múltiple. Stat3 puede actuar como oncogén y es constitutivamente activa en muchos tumores. En algunas células cancerosas se observa una interacción entre la señalización de las citoquinas y los miembros de la familia EGFR. Las investigaciones han demostrado que en las células de glioblastoma que sobreexpresan el EGFR, la resistencia a los inhibidores de la cinasa del EGFR es inducida por la unión de Jak2 al EGFR a través del dominio FERM del primero.
Las mutaciones activadoras de Jak son acontecimientos moleculares importantes en las neoplasias hematológicas humanas. Los investigadores han encontrado una mutación somática única en el dominio de la pseudocinasa Jak2 (V617F) que ocurre comúnmente en la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis idiopática. Esta mutación da lugar a la activación patológica Jak2, asociada a los receptores de eritropoyetina, trombopoyetina y G-CSF, que controlan la proliferación y diferenciación eritroide, megacariocítica y granulocítica. Los investigadores también han demostrado que las mutaciones somáticas adquiridas de ganancia de función de Jak1 se encuentran en la leucemia linfoblástica aguda de células T adultas. También se han identificado mutaciones activadoras somáticas en Jak1, Jak2 y Jak3 en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica. Además, se han detectado mutaciones de Jak2 alrededor del dominio R683 de la pseudocinasa (R683G o DIREED) en la LLA-B infantil con síndrome de Down y en la LLA-B pediátrica
.