¿Y si realmente pudiéramos retrasar el reloj de nuestro cuerpo? En algunos casos, eso podría ser algo realmente bueno. Por ejemplo, la enfermedad de células falciformes. Esta enfermedad, que afecta a decenas de miles de personas en todo el mundo, se debe a un defecto genético en la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos.
Normalmente, nuestro cuerpo puede producir dos formas de hemoglobina: la hemoglobina adulta, la forma susceptible de sufrir la mutación de las células falciformes, y la hemoglobina fetal, que se produce en gran medida durante el desarrollo y durante un breve periodo de tiempo después del nacimiento. Nuestro cuerpo termina de hacer el cambio de la producción de hemoglobina fetal a la adulta entre los cuatro y los seis meses de edad, el mismo periodo de tiempo en el que los niños con la mutación de la célula falciforme empiezan a mostrar los síntomas de la enfermedad.
La hemoglobina fetal no se ve afectada por la mutación de la célula falciforme, y si se produce en un nivel suficiente puede compensar la forma adulta mutada: Aquellos raros individuos que tienen la mutación de células falciformes pero que llevan naturalmente altos niveles de hemoglobina fetal en su torrente sanguíneo tienden a tener pocos o muy leves síntomas.
«Sabemos por estudios clínicos que el cuerpo necesita producir células que contengan sólo del 15 al 20 por ciento de hemoglobina para revertir la enfermedad de células falciformes», dice Stuart Orkin, jefe asociado de la división de hematología/oncología del Hospital Infantil de Boston y presidente de oncología pediátrica en Dana-Farber. Orkin lleva tres décadas estudiando la anemia de células falciformes y otros trastornos sanguíneos relacionados, como la β-talasemia.
Es lógico que volver a activar ese interruptor y hacer que los glóbulos rojos vuelvan a ser jóvenes pueda revertir la enfermedad. Las primeras pistas sobre el interruptor que hay que accionar llegaron en 2008, cuando los estudios de asociación del genoma completo de los pacientes con anemia de células falciformes pusieron de relieve el gen de un factor de transcripción llamado BCL11A. Al año siguiente, Orkin y sus colegas establecieron el papel de BCL11A como el interruptor de feto a adulto, demostrando que al eliminarlo genéticamente podían activar la hemoglobina fetal y silenciar la hemoglobina adulta mutada in vitro en precursores de glóbulos rojos humanos.
Orkin y su equipo dieron recientemente el siguiente paso: Al desactivar el gen, fueron capaces de corregir la enfermedad de células falciformes en dos modelos de ratón diferentes. El 85% de los glóbulos rojos de esos ratones eran portadores de hemoglobina fetal y, por término medio, el 30% de la hemoglobina contenida en esas células era del tipo fetal, mucho más de lo necesario para revertir la enfermedad. Es más, los ratones no mostraban ninguna de las características clínicas de la anemia falciforme y sus glóbulos rojos tenían un aspecto normal: no había signos de drepanocitosis.
«Con estos resultados sabemos que ahora tenemos una diana que, si podemos desarrollar formas de inactivarla o silenciarla clínicamente, podría ser muy beneficiosa para las personas con anemia falciforme», afirma Orkin. «También estamos examinando la proteína frente a bibliotecas de sustancias químicas con la esperanza de identificar compuestos que interfieran con la BCL11A, y creemos que también puede ser prometedora como diana para terapias genéticas».
BCL11A puede desempeñar un papel en otros trastornos sanguíneos como la β-talasemia. También surge de un defecto hereditario de la hemoglobina, aunque diferente al de la anemia falciforme. Y se manifiesta como una anemia grave que también surge en el primer año de vida, el mismo período de tiempo que la anemia falciforme y el cambio de hemoglobina del feto al adulto.
Orkin y Vijay Sankaran, becario clínico de su laboratorio, publicaron recientemente un estudio de tres familias con formas inusuales de β-talasemia. Los miembros de las tres tenían las características clínicas de la β-talasemia, pero con niveles inusualmente altos de hemoglobina fetal. Sankaran analizó los genes de la hemoglobina y sus vecinos, y descubrió que a las tres familias les faltaba un tramo de ADN entre los genes de dos de las cadenas componentes de la hemoglobina adulta, en la región en la que resulta que se une BCL11A.
La pérdida de su sitio de unión significaba que el factor de transcripción no podía llevar a cabo su tarea normal de silenciar la hemoglobina fetal, lo que explicaba por qué estas familias llevaban mucho más en sus glóbulos rojos, al tiempo que ponía de manifiesto la importancia de esta región del genoma para controlar la producción de hemoglobina.
«Encontrar estas familias fue una verdadera bendición», dice Sankaran. «Nos dio la oportunidad de mostrar cómo la coincidencia de los mapas genéticos con las características clínicas puede decirnos mucho acerca de cómo regulamos la hemoglobina, y cómo eso se relaciona con las enfermedades humanas como la talasemia.»