Abstract
La leucoplasia es la lesión potencialmente maligna más frecuente de la cavidad oral y puede clasificarse según su aspecto clínico como homogénea o no homogénea. El consumo de tabaco y de nuez de areca, solos o combinados, son los factores de riesgo más comunes para la leucoplasia oral, pero algunas leucoplasias orales son idiopáticas. Algunas leucoplasias surgen dentro de campos de epitelio oral precancerizado en los que los queratinocitos pueden estar en diferentes fases de transformación citogenética. Las leucoplasias pueden retroceder de forma impredecible, pueden permanecer estables o pueden progresar a carcinoma. Existe un mayor riesgo de transformación carcinomatosa de la leucoplasia idiopática, de la leucoplasia no homogénea, de la leucoplasia que afecta al suelo de la boca la superficie ventrolateral de la lengua y el paladar blando retromolar y adyacente (denominados colectivamente sitios de alto riesgo), de la leucoplasia con displasia epitelial de alto grado y de la leucoplasia en la que los queratinocitos presentan alteraciones citogenéticas asociadas a la transformación carcinomatosa. Aunque parece existir cierta relación entre el virus del papiloma humano (VPH) y la leucoplasia oral, hay pocas pruebas que apoyen una relación causal entre la infección por el VPH y la leucoplasia oral o entre los queratinocitos leucoplásicos infectados por el VPH y su transformación carcinomatosa.
1. Introducción
La leucoplasia es la lesión potencialmente maligna más frecuente de la cavidad oral . La leucoplasia es un término que describe «una lesión blanca de la mucosa oral que no puede ser caracterizada clínica o microscópicamente como cualquier otra entidad de enfermedad oral definida» . En un taller de la Organización Mundial de la Salud (OMS) celebrado en 2005, se recomendó que la leucoplasia oral se definiera como «una placa blanca de riesgo cuestionable que ha excluido (otras) enfermedades o trastornos conocidos que no conllevan un mayor riesgo de cáncer» . La leucoplasia oral debe distinguirse de otras lesiones queratósicas predominantemente blancas, como la queratosis por fricción y la estomatitis nicotina, que no tienen potencial maligno.
Alrededor del 70-90% de las leucoplasias orales están relacionadas con el tabaquismo y el consumo de nuez de areca, ya sea solo o en combinación, y existe una relación directa entre la frecuencia y la duración del consumo de cigarrillos, pipa o puros y la prevalencia de la leucoplasia oral . Se desconocen los factores implicados en la patogénesis de la leucoplasia idiopática.
Sin embargo, es posible que la infección del epitelio oral por el virus del papiloma humano (VPH) y el consumo excesivo de bebidas alcohólicas se asocien con la leucoplasia oral, pero hay pocas pruebas de una relación causal entre la infección por el VPH o el alcohol, y la leucoplasia oral .
Se ha sugerido que el diagnóstico definitivo de la leucoplasia oral debe establecerse mediante la exclusión histopatológica de otras lesiones orales queratósicas que se reconocen como entidades específicas, y mediante la exclusión de cualquier agente etiológico que no sea el consumo de tabaco/nuez de arce .
En opinión de los autores, estos criterios son irrealmente limitados, ya que ignoran el posible papel del VPH, el alcohol, la inflamación crónica y el traumatismo crónico por fricción de bajo grado en la patogénesis de la leucoplasia oral. Refiriéndose a la definición de la OMS de 2005 mencionada anteriormente, es difícil entender cómo una definición de este tipo podría obtener alguna utilidad, ya que es tan «exclusiva» que no deja ninguna orientación racional para el diagnóstico cotidiano de la leucoplasia oral.
2. Leucoplasia oral: Aspectos clínicos
De acuerdo con su aspecto clínico, la leucoplasia oral puede clasificarse en dos tipos clínicos principales: homogénea y no homogénea. Cualquiera de los dos tipos puede presentarse como una lesión aislada o como lesiones múltiples. La lesión leucoplásica puede variar en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros .
La leucoplasia homogénea es una placa plana uniformemente blanca con una superficie lisa o relativamente lisa; la leucoplasia no homogénea puede ser nodular o verrugosa con una superficie arrugada u ondulada o puede ser una mezcla de áreas blancas y rojas denominada eritroleucoplasia.
El aspecto clínico de la leucoplasia oral puede cambiar con el tiempo. Algunas lesiones homogéneas pueden aumentar de tamaño o no serlo, pero la mayoría de las leucoplasias orales permanecerán estables o retrocederán, mientras que algunas pocas sufrirán una transformación carcinomatosa.
La eritroplasia oral, de todas las lesiones orales precancerosas, conlleva la mayor amenaza de transformación maligna. Tiene un aspecto rojo aterciopelado, y alrededor del 50% de todos los casos de eritroplasia ya son carcinomas de células escamosas en el momento del diagnóstico. El componente eritropláquico de la eritroleucoplasia oral es idéntico al de la eritroplasia .
La leucoplasia verrugosa proliferativa, considerada como un subtipo clínico de leucoplasia oral no homogénea o como una entidad clínica distinta, no está fuertemente asociada con el tabaquismo, se caracteriza por múltiples lesiones leucoplásicas que afectan a amplias zonas del epitelio oral, y puede progresar a carcinoma verrugoso o a carcinoma de células escamosas . En la mayoría de los casos, la leucoplasia verrucosa proliferativa sólo se reconoce en una fase tardía de su evolución, ya que en sus etapas iniciales es idéntica a una leucoplasia aislada.
3. Epidemiología de la leucoplasia oral
Los datos de los estudios epidemiológicos sobre la leucoplasia oral son incoherentes, muy probablemente debido a las diferencias en los criterios de selección de los casos (encuestas domiciliarias, hospitalarias, edad, sexo, raza, etnia y consumo de tabaco) y en la metodología (criterios de diagnóstico, tiempo de seguimiento y si la leucoplasia había sido tratada previamente o no) .
Las estimaciones de la prevalencia global de la leucoplasia oral oscilan entre el 0,5% y el 3,46%, y de las tasas de transformación carcinomatosa de la leucoplasia oral entre el 0,7% y el 2,9% . La leucoplasia oral es más frecuente en la India, donde las personas fuman y practican el hábito de masticar tabaco y nueces de areca más que en otros lugares.
La leucoplasia oral suele diagnosticarse en la edad media, y su prevalencia aumenta con la edad. Alrededor del 10% de las leucoplasias orales son idiopáticas y la mayor parte del 90% restante se asocia al consumo de tabaco/nuez de margarita . Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres, probablemente debido a la mayor prevalencia del consumo de tabaco en los varones. La mucosa bucal se ve afectada en el 25% de los casos, la encía mandibular en el 20%, la lengua en el 10%, el suelo de la boca en el 10%, y otras localizaciones orales representan el resto.
La literatura sobre la relación entre raza y leucoplasia oral es escasa. En un estudio sudafricano de material histopatológico archivado, el 86% de las leucoplasias orales eran de blancos, el 9% de negros y el 5% de asiáticos, a pesar de que la gran mayoría de los sudafricanos son negros . Esto no es fácil de explicar. Teniendo en cuenta que el estudio se realizó con material histopatológico, una explicación puede ser que los negros tienden a posponer la búsqueda de tratamiento médico hasta que la leucoplasia ya ha sufrido una transformación carcinomatosa, desviando así las estadísticas de la leucoplasia , o porque los negros de Sudáfrica pueden fumar menos que los blancos.
4. Displasia epitelial y leucoplasia oral
La prevalencia notificada de displasia epitelial en la leucoplasia oral oscila entre el 5% y el 25% . La displasia es más frecuente en la leucoplasia no homogénea que en la homogénea , y es probable que la displasia sea la expresión histopatológica de alteraciones genómicas y moleculares en un campo de queratinocitos .
La presencia de displasia epitelial es un marcador del potencial maligno de la leucoplasia oral, y el riesgo de que una lesión leucoplásica individual progrese a carcinoma aumenta con el aumento del grado de la displasia epitelial .
Sin embargo, algunas leucoplasias orales displásicas pueden permanecer estables o incluso remitir, mientras que algunas leucoplasias orales sin displasia epitelial sí que progresarán a carcinoma . En un estudio, el 36% de las leucoplasias orales displásicas progresaron a carcinoma de células escamosas, pero una proporción sustancial del 16% de las leucoplasias orales sin displasia epitelial en el momento de la biopsia inicial también progresaron a carcinoma . Se estima que el riesgo de progresión a carcinoma de las leucoplasias con displasia moderada y grave es dos veces mayor que el de las leucoplasias orales con hiperplasia epitelial simple o con displasia leve .
El tratamiento de la leucoplasia oral displásica por escisión, por láser o por criocirugía, o por quimioterapia tópica o sistémica no elimina ni el riesgo de recidiva o recurrencia, ni el riesgo de transformación carcinomatosa . La tasa de recidiva estimada de la leucoplasia oral puede llegar al 30%, y el carcinoma de células escamosas se desarrolla en el 12% de los sitios de leucoplasia tratados. En un estudio que investigó el patrón de transformación carcinomatosa de la leucoplasia oral y la eritroplasia oral, el 36% de los carcinomas se desarrollaron en el mismo sitio, el 49% en sitios contiguos y el 15% en sitios orales alejados de las lesiones preexistentes .
De estos datos se desprende que algunos casos de leucoplasia oral tratada están imprevisiblemente destinados a recidivar o a sufrir una transformación carcinomatosa, y que aún no se dispone de métodos de diagnóstico (clínicos, histológicos o moleculares), para identificar con seguridad estos casos.
La displasia epitelial en la leucoplasia oral es un marcador útil del riesgo de transformación carcinomatosa y es una guía importante para el manejo clínico . Sin embargo, dado que la displasia puede permanecer estable durante largos periodos, no puede utilizarse con confianza como predictor de la transformación carcinomatosa . Además, como el ejercicio histológico de graduación de la displasia epitelial es muy subjetivo, con una baja reproducibilidad interpersonal e intrapersonal, y como una biopsia incisional no puede ser representativa de una lesión completa, un informe histopatológico de cualquier grado de displasia epitelial o de ausencia de displasia epitelial debe considerarse con precaución.
5. El curso natural y el potencial maligno de la leucoplasia oral
La progresión de la leucoplasia oral a carcinoma es imprevisible, pero es relativamente infrecuente, con un riesgo global estimado de menos del 2% por año; si se produce la progresión, puede durar unos meses o muchos años . La transformación carcinomatosa de la leucoplasia oral no está asociada de forma predecible con el tabaquismo , y la frecuencia de transformación carcinomatosa de la leucoplasia idiopática es mayor que la de la leucoplasia asociada al tabaco .
En poblaciones en las que el tabaquismo, el uso de tabaco sin humo, el tabaquismo inverso y el uso de la nuez de areca son muy prevalentes, la mayoría de los carcinomas de células escamosas surgen a partir de leucoplasias preexistentes; mientras que en poblaciones con una menor prevalencia de estos hábitos, la mayoría de los carcinomas de células escamosas surgen de novo en epitelios de aspecto normal . Se ha sugerido que el carcinoma de células escamosas que surge de novo suele tener un curso más agresivo y un pronóstico menos favorable que el carcinoma de células escamosas que surge de una leucoplasia preexistente , pero un estudio reciente ha demostrado que hay poca diferencia . A veces el carcinoma de células escamosas surge de novo en la proximidad de leucoplasias orales.
La leucoplasia no homogénea tiene un mayor riesgo de transformación carcinomatosa (20-25%) que la leucoplasia homogénea (0,6-5%) . La mayoría de las leucoplasias permanecen estables o retroceden. Sin embargo, si se considera la leucoplasia verrugosa proliferativa como una entidad distinta, la mayoría de estos casos progresan a carcinoma .
Las tasas de progresión de las leucoplasias orales grandes (>5 mm) y de las leucoplasias en los lugares de la boca que se sabe que tienen más riesgo de desarrollar un carcinoma (suelo de la boca, superficie ventrolateral de la lengua y región retromolar maxilar/paladar blando) son mayores que las de las leucoplasias más pequeñas o las de otros lugares de la boca . El aumento del riesgo de transformación carcinomatosa de las leucoplasias orales en las zonas de alto riesgo no depende totalmente del grado de displasia. También depende de características aún no definidas de la localización de la leucoplasia, ya que la tasa de transformación carcinomatosa de las leucoplasias displásicas en sitios de alto riesgo es mayor que la tasa de transformación de las leucoplasias igualmente displásicas en otros sitios.
Existen pruebas que sugieren claramente que algunas leucoplasias surgen de queratinocitos transformados alterados citogenéticamente dentro de campos de epitelio oral precancerizado. Los queratinocitos de la leucoplasia oral muestran cambios citogenéticos que incluyen alteraciones en el gen supresor de tumores p53, aberraciones en su contenido de ADN y pérdida de heterocigosidad (LoH) en regiones cromosómicas de genes supresores de tumores candidatos . La pérdida de heterocigosidad en 3p o en 9p es frecuente en los queratinocitos de la leucoplasia oral y se asocia a la transformación carcinomatosa de estas lesiones. Alteraciones citogenéticas adicionales en los queratinocitos del campo precancerizado antes mencionado pueden dar lugar a la evolución de uno o varios queratinocitos que contengan un conjunto completo de alteraciones citogenéticas de fenotipo canceroso, y al posterior desarrollo de un carcinoma de células escamosas.
Sin embargo, algunas leucoplasias orales precancerosas en las que no pueden demostrarse alteraciones citogenéticas en los queratinocitos, sufren no obstante una transformación carcinomatosa . Los mecanismos patogénicos que provocan la transformación progresiva de estos queratinocitos en células carcinomatosas están aún por dilucidar. La mayoría de las leucoplasias orales son de naturaleza benigna y permanecen estables o retroceden. Estas leucoplasias tienen probablemente una etiopatogenia diferente a la de las leucoplasias precancerosas y probablemente no tienen las características citogenéticas de las leucoplasias precancerosas. Sin embargo, lo que es seguro es que las leucoplasias con potencial maligno y las que no lo tienen no pueden distinguirse clínicamente.
6. Virus del papiloma humano y leucoplasia oral
Los virus del papiloma humano (VPH) son estrictamente epiteliotrópicos e infectan el epitelio escamoso cutáneo o mucoso, dependiendo de su genotipo . Los que infectan el epitelio de la mucosa se han clasificado en tipos de alto riesgo (por ejemplo, VPH-16, 18, 31, 33 y 35) en función de su asociación epidemiológica con el carcinoma de cuello uterino, o en tipos de bajo riesgo (VPH-6, 11, 13 y 32). Estas categorías se han adoptado universalmente para su uso en estudios sobre la importancia oncogénica de la infección por VPH en todas las regiones anatómicas del tracto aerodigestivo superior.
Los genotipos de bajo riesgo del VPH se han implicado en la patogénesis de las lesiones epiteliales proliferativas orales benignas, el papiloma de células escamosas, la verruga común (vulgaris verrugosa), el condiloma acuminado y la hiperplasia epitelial focal (enfermedad de Heck); mientras que los tipos de alto riesgo se han asociado a lesiones epiteliales orales y orofaríngeas precancerosas y cancerosas .
Hay una variación extrema en la prevalencia notificada de la infección por VPH en las lesiones orales precancerosas y cancerosas, que oscila entre el 0% y el 100% . Esto se debe a las diferencias en el muestreo y en los métodos de detección del VPH, a las diferencias en el origen étnico, la ubicación geográfica y el tamaño de la muestra de los sujetos examinados, y a la agrupación inadecuada de diferentes lesiones de distintas ubicaciones anatómicas de la mucosa del tracto aerodigestivo superior.
Muchos estudios que investigan la asociación del VPH y el carcinoma de células escamosas de la mucosa del tracto aerodigestivo superior utilizaron técnicas de PCR para la detección del ADN del VPH sin cuantificar también la carga viral del ADN. La PCR puede detectar fragmentos de ADN extremadamente pequeños que pueden representar una contaminación de la muestra o una infección por VPH biológicamente insignificante. Estos hallazgos se han comunicado como si fueran patológicamente significativos.
Ya sea que se trate de hallazgos legítimos o que sean el resultado de inconsistencias y errores en la metodología, se han detectado varios genotipos del VPH en lesiones orales precancerosas. Se ha informado de que los genotipos del VPH de alto riesgo, en particular el VPH-16, son los más prevalentes en las leucoplasias orales, incluida la leucoplasia verrugosa proliferativa. Otros informes implican a los genotipos del VPH de bajo riesgo más que a los de alto riesgo en la leucoplasia oral , y otros afirman que la leucoplasia oral está coinfectada con una variedad de genotipos del VPH . En un metaanálisis de los datos de 94 estudios sobre un total de 4.580 muestras, Miller y Johnstone determinaron que la probabilidad de que se detecte el VPH en las lesiones orales precancerosas es de 2 a 3 veces mayor y en el carcinoma oral de células escamosas es de 4 a 5 veces mayor que en la mucosa oral normal. La prevalencia del VPH en la mucosa oral normal, en las leucoplasias no displásicas, en las leucoplasias displásicas y en otras neoplasias orales intraepiteliales precancerosas, y en el carcinoma oral de células escamosas es probablemente del 10%, el 20,2%, el 26,2% y el 46,5%, respectivamente.
Esto sugiere que puede haber alguna relación entre la infección por VPH y las lesiones orales precancerosas y cancerosas. Dado que las oncoproteínas E6 y E7 de los genotipos de alto riesgo del VPH tienen la capacidad de mediar en la transformación carcinomatosa de los queratinocitos infectados mediante la inactivación de las vías supresoras de tumores p53 y Rb celulares, el VPH puede desempeñar un papel oncogénico o cooncogénico en algunas neoplasias epiteliales precancerosas y cancerosas infectadas por el VPH.
De hecho, se ha descubierto que el VPH-16 está asociado principalmente con el carcinoma de células escamosas de las amígdalas del paladar en un subconjunto de sujetos que son más jóvenes, consumen menos tabaco, tienen un comportamiento sexual de alto riesgo (gran número de parejas sexuales a lo largo de la vida y practican sexo oral-genital), tienen títulos más altos de anticuerpos contra el VPH-16 en suero, y tienen una mejor supervivencia libre de enfermedad y tasas de supervivencia global que los sujetos con carcinoma de células escamosas orofaríngeo VPH-citonativo . Las células del carcinoma orofaríngeo positivo al VPH en estos sujetos tienen un perfil molecular distinto . Las células del carcinoma de células escamosas asociadas causalmente al VPH expresan las oncoproteínas E6/E7. Frecuentemente demuestran la integración viral dentro del genoma celular con la presencia del gen E6 intacto. Presentan una carga viral elevada, una expresión reducida de las proteínas Rb, una sobreexpresión funcional de p16 INK4A, un gen p53 no mutado y la pérdida de heterocigosidad (LoH) en los loci cromosómicos 3p, 9p y 17p es infrecuente . Por el contrario, el carcinoma de células escamosas orofaríngeo citopositivo al VPH se caracteriza por mutaciones del gen p53, por frecuentes LoH en 3p, 9p y 17p, por la disminución de los niveles de p16INK4A y por niveles normales o aumentados de las proteínas Rb.
Los meta-análisis y estudios exhaustivos recientes muestran poca o ninguna asociación causal entre el VPH y el carcinoma oral de células escamosas en contraste con la fuerte asociación entre el VPH y el carcinoma orofaríngeo de células escamosas. El carcinoma oral de células escamosas VPH-16 citopositivo se caracteriza por una baja carga viral, por una integración viral infrecuente, y las células cancerosas rara vez contienen ARNm E6/E7 transcripcional activo . Sin embargo, es posible que, en los carcinomas de células escamosas orales citopositivos al VPH que no expresan ARNm de E6/E7, las oncoproteínas E6/E7 puedan haber participado o haber tenido un papel complementario en la transformación inicial, pero que luego se hayan eliminado .
Con el carcinoma orofaríngeo como modelo, es probable una asociación causal entre el VPH y la cancerización en el epitelio oral si las células de la lesión contienen ADN del VPH que exprese ARNm E6 y/o E7 , si hay integración viral dentro del genoma celular y si hay una carga viral elevada (>1 copias por célula). Se puede deducir una importancia biológica limitada del virus en el proceso de transformación si hay un número bajo de copias (<1 copia por célula), o si no hay actividad transcripcional del ARNm E6 y/o E7 . No obstante, aunque la integración del ADN del VPH en el genoma celular es un fuerte indicio del potencial oncogénico del virus, se ha demostrado que la transcripción del ARNm del VPH-16 E6/E7 se produce en el carcinoma orofaríngeo sin integración del ADN viral, estando el virus en forma episomal .
Está bien establecido que las leucoplasias no homogéneas sufren con más frecuencia la transformación maligna que las homogéneas, pero parece que el VPH se encuentra con más frecuencia en las leucoplasias homogéneas que en las no homogéneas . No obstante, el papel del VPH en la patogénesis de la leucoplasia oral y en su progresión a carcinoma no está claro, ya que existe una baja carga viral en las lesiones orales precancerosas y cancerosas VPH-citotóxicas, y rara vez se encuentra integración viral . Es posible que el ADN del VPH en la leucoplasia oral y en el carcinoma oral de células escamosas sea oncogénicamente insignificante. Otra posibilidad es que el VPH haya sobreinfectado los queratinocitos ya transformados inicialmente y que, por lo tanto, promueva de forma aditiva o sinérgica las fases posteriores de transformación.
Se sabe poco sobre las proteínas E6 y E7 del VPH de bajo riesgo, tanto en lo que respecta a su papel en la patogénesis de las leucoplasias orales infectadas por el VPH, como en lo que respecta a su papel en la transformación carcinomatosa de algunas leucoplasias. Es posible que, al igual que en otras lesiones epiteliales orales proliferativas benignas asociadas al VPH, las proteínas E6 y E7 de los tipos de VPH de bajo riesgo que se encuentran en las leucoplasias orales puedan estimular a los queratinocitos infectados postmitóticos suprabasales para que vuelvan a entrar en la fase S del ciclo celular, dando lugar a una proliferación epitelial y a una alteración de la maduración, sin causar la inestabilidad genómica posiblemente asociada a la posterior transformación celular. Este mecanismo puede ser un codeterminante del desarrollo de la leucoplasia, pero no hay pruebas concretas que lo respalden.
7. Tratamiento
Como la leucoplasia oral es potencialmente maligna, y como algunas leucoplasias progresarán imprevisiblemente a carcinoma, lo ideal es tratar todas las leucoplasias orales. Cuando se trata de dos o tres lesiones circunscritas accesibles, el tratamiento de elección es la escisión quirúrgica. En el caso de las leucoplasias múltiples o de gran tamaño en las que el tratamiento quirúrgico no sería práctico porque daría lugar a deformidades inaceptables o a discapacidades funcionales, el tratamiento puede ser mediante criocirugía, cirugía láser o mediante el uso de bleomicina tópica. Sin embargo, independientemente de la extensión de la lesión o de la modalidad de tratamiento, en hasta un 30% de los casos tratados, las leucoplasias reaparecerán y el tratamiento no evitará la progresión de algunas leucoplasias a carcinoma de células escamosas .
La leucoplasia idiopática, la leucoplasia no homogénea, la leucoplasia que afecta a zonas orales de alto riesgo y la leucoplasia que muestra grados moderados o graves de displasia epitelial y, en particular, las leucoplasias, en las que una combinación de estos factores afecta al riesgo de transformación carcinomatosa, deben tratarse de forma agresiva. Cualquier cambio de color, textura o tamaño, así como la aparición de leucoplasias adicionales en nuevas localizaciones orales son una advertencia previa de la posibilidad de transformación carcinomatosa.
8. Resumen
La leucoplasia es la lesión potencialmente maligna más frecuente de la boca. Puede remitir de forma imprevisible, puede permanecer estable o puede sufrir una transformación carcinomatosa. Aquellas leucoplasias que están comprometidas con una vía cancerosa surgen muy probablemente dentro de un campo de epitelio precancerizado formado por queratinocitos en diferentes estadios de transformación citogenética. Esto puede explicar la elevada tasa de recurrencia de la leucoplasia oral a pesar del tratamiento, y por qué algunas leucoplasias progresan a carcinoma.
Muchos estudios han informado de la presencia de ADN del VPH en las leucoplasias orales. Sin embargo, no hay pruebas suficientes para demostrar una asociación casual entre el VPH y el desarrollo de la leucoplasia oral, o entre el VPH y la progresión de la leucoplasia oral a carcinoma. La naturaleza de la relación entre la infección por el VPH y la leucoplasia oral es aún desconocida.