IMAGE: CIT Digital 2020: Las sesiones centradas en las hepatitis víricas del Digital International Liver Congress™ 2020 revelan nuevos fármacos que pretenden curar la infección crónica por el VHB ver más
Credit: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
28 de agosto de 2020: En el Digital International Liver Congress™ (DILC) de este año se mostraron los avances en la búsqueda de una cura para la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). En el congreso se presentaron a científicos de todo el mundo los resultados recientes de los estudios de varios agentes novedosos diseñados para lograr una cura funcional de esta enfermedad hepática crónica. Aunque muchos de estos primeros ensayos se centraron en la seguridad y la tolerabilidad, también mostraron algunos indicios prometedores de progreso en la lucha contra la infección por el VHB.
La infección crónica por el VHB sigue causando estragos en todo el mundo a pesar de la disponibilidad de vacunas eficaces y tratamientos mejorados. En la actualidad, hay dos clases de fármacos aprobados para el tratamiento del VHB: los inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos (ITIN) y el interferón. Estos tratamientos pueden lograr la supresión del virus, pero rara vez dan lugar a la pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), lo que se considera una cura «funcional» y el objetivo al que aspira el tratamiento del VHB. Hasta la fecha, ningún agente o combinación de tratamientos ha logrado ese objetivo.
Las terapias emergentes que se debatieron en el DILC 2020 explotan mecanismos de acción novedosos para intentar acercarnos a la cura, interrumpiendo la producción de proteínas virales como el HBsAg, inhibiendo directamente la proteína del núcleo del VHB y dirigiéndose al sistema inmunitario para controlar el VHB.
Dirigir la producción de proteínas víricas
Un total de cuatro estudios presentados en el DILC 2020 evaluaron esta estrategia para el VHB, ya sea utilizando ARN de interferencia (ARNi) u oligonucleótidos antisentido para inhibir la capacidad del virus de sintetizar los componentes que necesita para replicarse.
Dos estudios incluyeron la combinación de INTR con nuevas terapias de ARNi: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) y VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). En el primer estudio, 40 pacientes con infección crónica por el VHB fueron tratados con ITIN más tres dosis mensuales de JNJ-3989 por vía subcutánea (100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg). En el nadir de HBsAg, 39/40 (97,5%) pacientes lograron una reducción de ?1 log10 UI/mL con respecto a los valores de HBsAg del día 1, y 22 (56%) de ellos tuvieron reducciones sostenidas de HBsAg (?1 log10 UI/mL) aproximadamente 9 meses después de la última dosis de JNJ-3989. En el segundo estudio en curso, 24 pacientes con infección crónica por el VHB recibieron ITIN más dos inyecciones de VIR-2218 a distintas dosis. Un subgrupo de pacientes que recibió la dosis de 50 mg logró una reducción máxima del HBsAg en la semana 12, con una reducción media de 1,5 log10 UI/mL con respecto al valor inicial. En esta cohorte se mantuvo una reducción media del HBsAg de 1,0 log10 UI/mL con respecto al valor basal, y el tratamiento fue generalmente bien tolerado, sin que se produjeran elevaciones de ALT clínicamente significativas.
En el DILC 2020 también se presentaron dos nuevos oligonucleótidos antisentido: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) y RO7062931 (Roche). Produjeron reducciones del HBsAg en un ensayo clínico de fase inicial en pacientes con VHB crónico.
En un estudio de fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se administraron dosis de 300 mg de ISIS 505358/GSK3228836 mediante inyección sc semanal a pacientes no tratados con ITIN, así como a pacientes que recibían ITIN (N=24). Se observaron reducciones significativas del HBsAg en ambos grupos de pacientes desde el inicio hasta el día 29. En el grupo sin ITIN (n=12), la reducción media alcanzó -1,56 log10 UI/mL (p=0,001 frente a placebo). Se observó una mayor reducción media de -2,51 log10 UI/mL en el grupo de pacientes tratados con ITIN (n=5). En ambos grupos de tratamiento, seis pacientes tuvieron reducciones de HBsAg >3,0 log10 UI/mL, con niveles que cayeron por debajo del límite de cuantificación (0,05 UI/mL) en cuatro individuos.
En un estudio de fase 1 de RO7062931, un oligonucleótido en antisentido de GalNAc LNA, 59 pacientes con infección crónica por el VHB en tratamiento con NRTI recibieron sc RO7062931, a varias dosis e intervalos de dosificación, durante un periodo de 4 semanas. El tratamiento fue bien tolerado y se observaron reducciones del HBsAg dependientes de la dosis. Las mayores reducciones medias de HBsAg en el nadir, de 0,5 log UI/mL, se observaron con el régimen de dosificación de 3 mg/kg semanales de RO7062931.
Dirigirse a la proteína del núcleo del VHB
Otra forma de inhibir el virus es dirigirse directamente a las proteínas que lo componen. Esta estrategia se utilizó en un estudio en el que participaron 26 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-negativa que estaban suprimidos virológicamente tras una duración media de 4 años de tratamiento con ITIN. En el estudio, además de mantener su ITIN, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir el nuevo inhibidor oral del núcleo del VHB, ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg una vez al día o placebo durante 24 semanas. En la semana 24, ABI-H0731 produjo una supresión viral más profunda con un aumento del porcentaje de pacientes con ADN del VHB
Inducción de respuestas inmunitarias al VHB
En los últimos años, se ha explorado cada vez más la forma en que el VHB puede evadir las capacidades de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario innato. Promover una respuesta inmunitaria más completa frente al virus es otra posible vía para combatir la infección persistente. Esta estrategia se investigó en un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que exploró la eficacia y seguridad de 24 semanas de tratamiento con un agonista del receptor tipo Toll 8 (TLR8), el selgantolimod. Treinta y nueve adultos con infección crónica por el VHB con supresión viral recibieron selgantolimod oral 1,5 mg o 3,0 mg, o placebo una vez por semana durante 24 semanas. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis en las citocinas y cambios en las células NK, DC y T CD8+. El tratamiento fue bien tolerado y, en la semana 48, el 5% tenía una pérdida de HBsAg y el 16% de los pacientes con HBeAg positivo habían logrado la pérdida de HBeAg.
«El desarrollo de nuevas terapias para la infección persistente por el VHB es actualmente uno de los campos más vibrantes de la hepatología», afirmó el Dr. Tobias Böttler, del Hospital Universitario de Friburgo (Alemania) y miembro de la Junta Directiva de la EASL. «Con tantos enfoques diferentes que muestran resultados prometedores con respecto a la disminución del HBsAg, e incluso a la pérdida de HBsAg, parece que nos estamos acercando al desarrollo de una cura funcional.»
Acerca del Congreso Internacional del Hígado™
Este congreso anual es el evento insignia de la EASL, que atrae a expertos científicos y médicos de todo el mundo para conocer lo último en investigación hepática e intercambiar experiencias clínicas. Los especialistas asistentes presentan, comparten, debaten y concluyen sobre los últimos avances científicos y de investigación en hepatología, trabajando para mejorar el tratamiento y la gestión de las enfermedades hepáticas en la práctica clínica. Este año, el congreso se celebra íntegramente de forma digital debido a la situación sanitaria mundial. El Digital International Liver Congress™ 2020 tendrá lugar del 27 al 29 de agosto de 2020. Para más información sobre la asistencia y la inscripción, visite https://ilc-congress.eu/.
Acerca de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL)
Desde su fundación en 1966, esta organización sin ánimo de lucro ha crecido hasta contar con más de 4500 miembros de todo el mundo, entre los que se encuentran muchos de los principales hepatólogos de Europa y de fuera de ella. La EASL es la principal asociación hepática de Europa, habiendo evolucionado hasta convertirse en una importante asociación europea con influencia internacional, y con una impresionante trayectoria en la promoción de la investigación en enfermedades hepáticas, el apoyo a una educación más amplia y la promoción de cambios en la política hepática europea.
Contacto
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Detalles de la sesión
Título de la sesión: Sesión general II
Fecha y hora de la sesión: Viernes 28 de agosto de 2020, 13.30-13.45
Presentador: Edward Gane
Resumen: El tratamiento a corto plazo con la terapia de interferencia de rna, jnj-3989, da lugar a una supresión sostenida del antígeno de superficie de la hepatitis b en pacientes con hepatitis b crónica que reciben tratamiento con análogos de nucleos(t)ide
Título de la sesión: Hepatitis B y D – Desarrollo de fármacos
Fecha y hora de la sesión: Viernes 28 de agosto de 2020 11.00-11.15
Presentadores: Man-Fung Yuen
Resumen: Inhibición del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) con ISIS 505358 en pacientes con hepatitis B crónica (CHB) en régimen estable de análogos de nucleos(t)ide (NA) y en pacientes con CHB sin NA: estudio de fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
Título de la sesión: Hepatitis B y D – Desarrollo de medicamentos
Fecha y hora de la sesión: Viernes 28 de agosto de 2020 11.15-11.30
Presentadores: Edward Gane
Resumen: Seguridad preliminar y actividad antiviral de VIR-2218, una terapéutica de ARNi del VHB dirigida a X, en pacientes con hepatitis B crónica
Título de la sesión: Hepatitis B y D – Desarrollo de fármacos
Fecha y hora de la sesión: Viernes 28 de agosto de 2020 11.30-11.45
Presentadores: Man-Fung Yuen
Resumen: El estudio de fase 1 del oligonucleótido en antisentido RO7062931 demuestra el compromiso de la diana en pacientes con hepatitis B crónica en terapia establecida con nucleos(t)ide
Título de la sesión: Hepatitis B y D – Desarrollo de fármacos
Fecha y hora de la sesión: Viernes 28 de agosto de 2020 11.45-12.00
Presentadores: Scott Fung
Resumen: Actividad antiviral y seguridad del inhibidor del núcleo de la hepatitis B ABI-H0731 administrado con un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleos(t)ide en pacientes con infección crónica por hepatitis B HBeAg-negativa
Título de la sesión: Hepatitis B y D – Desarrollo de fármacos
Fecha y hora de la sesión: Viernes 28 de agosto de 2020 12.00-12.15
Presentadores: Edward Gane
Resumen: Eficacia y seguridad del tratamiento de 24 semanas con el agonista oral de TLR8, Selgantolimod, en pacientes adultos con hepatitis B crónica con supresión viral: Un estudio de fase 2
Declaraciones de los autores
Scott Fung ha sido consultor de Assembly, Gilead y Spring Bank Pharmaceuticals, y ha recibido honorarios por conferencias y enseñanza de Gilead.
Edward Gane es miembro del consejo asesor científico de AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche y VIR Bio. También es miembro de la oficina de oradores de AbbVie, Gilead Sciences y Mylan.
Man-Fung Yuen ha sido consultor de AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme y Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Terapias actuales y futuras de la hepatitis B: Del descubrimiento a la cura. Hepatology. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basilea). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Seguridad, farmacocinética y efectos antivirales de ABI-H0731, un inhibidor del núcleo del virus de la hepatitis B: un ensayo de fase 1 aleatorizado y controlado con placebo. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interaction between Hepatitis B Virus and Toll-Like Receptors: Estado actual y uso terapéutico potencial para la hepatitis B crónica. Vacunas (Basilea). 2018;6(1):6.