Losartán es un antagonista oral sintético de los receptores de angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina/angiotensina y un importante determinante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (por ejemplo, el músculo liso vascular, la glándula suprarrenal, los riñones y el corazón) y provoca varias acciones biológicas importantes, como la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. In vitro e in vivo, el losartán y su metabolito de ácido carboxílico farmacológicamente activo E-3174 bloquean todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de la fuente o la vía de su síntesis.El losartán no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. Además, Losartán no inhibe la ECA (quinasa II), la enzima que degrada la bradicinina. Durante la administración de Losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad de la renina plasmática (ARP). El aumento de la ARP conduce a un aumento de la angiotensina II en el plasma. A pesar de estos aumentos, se mantiene la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración de aldosterona en plasma, lo que indica un bloqueo eficaz del receptor de angiotensina II. Tras la interrupción del Losartán, los valores de ARP y angiotensina II descendieron en tres días a los valores basales.Tanto el Losartán como su principal metabolito activo tienen una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más activo que el Losartán en relación con su peso.
Estudios sobre la hipertensión
En estudios clínicos controlados, la administración de Losartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial de leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de la presión arterial 24 horas después de la dosis en relación con 5 6 horas después de la dosis demostraron una reducción de la presión arterial durante 24 horas; se conservó el ritmo diurno natural. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue del 70 80 % del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.La interrupción de Losartán en pacientes hipertensos no dio lugar a un aumento brusco de la presión arterial (rebote). A pesar de la marcada disminución de la presión arterial, Losartán no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca.Losartán es igualmente eficaz en hombres y mujeres, y en pacientes hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) y mayores.
Estudio LIFE
El estudio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension fue un estudio aleatorizado, triple ciego y controlado activamente en 9193 pacientes hipertensos de entre 55 y 80 años con hipertrofia ventricular izquierda documentada en el ECG. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a Losartán 50 mg una vez al día o a Atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzaba el objetivo de presión arterial (< 140/90 mmHg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, se aumentaba entonces la dosis de losartán o atenolol a 100 mg una vez al día. Se añadieron otros antihipertensivos, a excepción de los inhibidores de la ECA, los antagonistas de la angiotensina II o los betabloqueantes, si era necesario para alcanzar el objetivo de presión arterial.La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.El criterio de valoración primario fue el compuesto de morbilidad y mortalidad cardiovascular medido por la reducción de la incidencia combinada de muerte cardiovascular, ictus e infarto de miocardio. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán dio lugar a una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, intervalo de confianza del 95%: 0,77-0,98) en comparación con el atenolol para los pacientes que alcanzaron el criterio de valoración primario compuesto. Esto se atribuyó principalmente a una reducción de la incidencia de ictus. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de ictus en un 25% en relación con el atenolol (p=0,001 intervalo de confianza del 95%: 0,63-0,89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Raza
En el estudio LIFE los pacientes de raza negra tratados con losartán tuvieron un mayor riesgo de sufrir el criterio de valoración primario combinado, es decir, un evento cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio, muerte cardiovascular) y especialmente un accidente cerebrovascular, que los pacientes de raza negra tratados con atenolol. Por lo tanto, los resultados observados con losartán en comparación con atenolol en el estudio LIFE con respecto a la morbilidad/mortalidad cardiovascular no son aplicables a los pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.
Estudio RENAAL
La reducción de los criterios de valoración en la DMNID con el antagonista del receptor de la angiotensina II Losartán. El estudio RENAAL fue un estudio clínico controlado realizado en todo el mundo en 1513 pacientes diabéticos de tipo 2 con proteinuria, con o sin hipertensión. 751 pacientes fueron tratados con Losartán. El objetivo del estudio era demostrar un efecto nefroprotector del Losartán potásico por encima del beneficio de la reducción de la presión arterial.Los pacientes con proteinuria y una creatinina sérica de 1,3 3.Los pacientes con proteinuria y creatinina sérica de 1,3 mg/dl fueron asignados aleatoriamente a recibir 50 mg de Losartán una vez al día, titulados si era necesario, para conseguir una respuesta de la presión arterial, o a un placebo, en un contexto de tratamiento antihipertensivo convencional que excluía los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II.Los investigadores fueron instruidos para titular la medicación del estudio a 100 mg diarios según fuera necesario; el 72 % de los pacientes tomaron la dosis de 100 mg diarios durante la mayor parte del tiempo. Se permitieron otros agentes antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueadores de los receptores alfa y beta y también antihipertensivos de acción central) como tratamiento complementario en función de las necesidades de ambos grupos. Los pacientes tuvieron un seguimiento de hasta 4,6 años (3,4 años de media). El criterio de valoración primario del estudio fue un criterio de valoración compuesto de duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante) o muerte.Los resultados mostraron que el tratamiento con Losartán (327 eventos) en comparación con el placebo (359 eventos) dio lugar a una reducción del riesgo del 16,1% (p = 0,022) en el número de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración primario compuesto. Para los siguientes componentes individuales y combinados del criterio de valoración primario, los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo en el grupo tratado con Losartán: 25,3 % de reducción del riesgo de duplicación de la creatinina sérica (p = 0,006); 28,6 % de reducción del riesgo de insuficiencia renal terminal (p = 0.002); 19,9 % de reducción del riesgo de insuficiencia renal terminal o muerte (p = 0,009); 21,0 % de reducción del riesgo de duplicación de la creatinina sérica o insuficiencia renal terminal (p = 0,01).La tasa de mortalidad por todas las causas no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento. En este estudio, el losartán fue generalmente bien tolerado, como lo demuestra la tasa de interrupción del tratamiento a causa de las reacciones adversas, que fue comparable a la del grupo de placebo.
Estudio HEAAL
El estudio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) fue un estudio clínico controlado realizado en todo el mundo en 3.834 pacientes de entre 18 y 98 años con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la NYHA) que no toleraban el tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir losartán 50 mg una vez al día o losartán 150 mg, en un contexto de tratamiento convencional que excluía los inhibidores de la ECA. Los resultados mostraron que el tratamiento con 150 mg de losartán (828 eventos) en comparación con 50 mg de losartán (889 eventos) dio lugar a una reducción del riesgo del 10,1% (p=0,027 intervalo de confianza del 95%: 0,82-0,99) en el número de pacientes que alcanzaron el punto final primario. Esto se atribuyó principalmente a una reducción de la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca. El tratamiento con 150 mg de losartán redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 13,5% en relación con 50 mg de losartán (p=0,025 intervalo de confianza del 95%: 0,76-0,98). La tasa de muerte por cualquier causa no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. El deterioro renal, la hipotensión y la hiperpotasemia fueron más frecuentes en el grupo de 150 mg que en el de 50 mg, pero estos acontecimientos adversos no condujeron a una interrupción del tratamiento significativamente mayor en el grupo de 150 mg.
Estudio ELITE I y ELITE II
En el Estudio ELITE realizado durante 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la NYHA), no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con Losartán y los tratados con captopril con respecto al criterio de valoración principal de un cambio a largo plazo en la función renal. La observación del estudio ELITE I, según la cual, en comparación con el captopril, Losartán redujo el riesgo de mortalidad, no se confirmó en el posterior estudio ELITE II, que se describe a continuación.En el estudio ELITE II se comparó Losartán 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg una vez al día) con captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg tres veces al día). El criterio de valoración principal de este estudio prospectivo fue la mortalidad por todas las causas.En este estudio, se realizó un seguimiento de 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la NYHA) durante casi dos años (mediana: 1,5 años) para determinar si Losartán es superior a captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas. El criterio de valoración primario no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre Losartán y captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas.En ambos estudios clínicos controlados por comparadores (no por placebo) en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerabilidad de Losartán fue superior a la de captopril, medida sobre la base de una tasa significativamente menor de interrupciones del tratamiento a causa de reacciones adversas y una frecuencia significativamente menor de tos.Se observó un aumento de la mortalidad en ELITE II en el pequeño subgrupo (22% de todos los pacientes con IC) que tomaba betabloqueantes al inicio.
Población pediátrica
Hipertensión pediátrica
El efecto antihipertensivo de Losartán Potásico se estableció en un estudio clínico en el que participaron 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad con un peso corporal > 20 kg y una tasa de filtración glomerular > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Los pacientes que pesaban entre > 20 kg y < 50 kg recibieron 2,5, 25 o 50 mg de losartán al día y los pacientes que pesaban > 50 kg recibieron 5, 50 o 100 mg de losartán al día. Al cabo de tres semanas, la administración de losartán una vez al día redujo la presión arterial mínima de forma dependiente de la dosis. La relación dosis-respuesta se hizo muy evidente en el grupo de dosis bajas en comparación con el grupo de dosis medias (periodo I: -6,2 mmHg frente a -11,65 mmHg), pero se atenuó al comparar el grupo de dosis medias con el de dosis altas (periodo I: -11,65 mmHg frente a -12,21 mmHg). Las dosis más bajas estudiadas, 2,5 mg y 5 mg, correspondientes a una dosis media diaria de 0,07 mg/kg, no parecieron ofrecer una eficacia antihipertensiva consistente. Estos resultados se confirmaron durante el periodo II del estudio, en el que se aleatorizó a los pacientes para que continuaran con losartán o con placebo, tras tres semanas de tratamiento. La diferencia en el aumento de la presión arterial en comparación con el placebo fue mayor en el grupo de dosis media (6,70 mmHg de dosis media frente a 5,38 mmHg de dosis alta). El aumento de la presión arterial diastólica mínima fue el mismo en los pacientes que recibieron placebo y en los que continuaron con losartán en la dosis más baja de cada grupo, lo que sugiere de nuevo que la dosis más baja de cada grupo no tuvo un efecto antihipertensivo significativo.No se han estudiado los efectos a largo plazo de losartán sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general. Tampoco se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento antihipertensivo con losartán en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.En niños hipertensos (N=60) y normotensos (N=246) con proteinuria, se evaluó el efecto de losartán sobre la proteinuria en un estudio clínico de 12 semanas controlado con placebo y activo (amlodipino). La proteinuria se definió como una relación proteína/creatinina urinaria de ≥0,3. Los pacientes hipertensos (con edades comprendidas entre los 6 y los 18 años) fueron asignados al azar para recibir losartán (n=30) o amlodipino (n=30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años de edad) fueron asignados al azar para recibir losartán (n=122) o placebo (n=124). El losartán se administró en dosis de 0,7 mg/kg a 1,4 mg/kg (hasta una dosis máxima de 100 mg al día). El amlodipino se administró en dosis de 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg (hasta una dosis máxima de 5 mg al día). En general, tras 12 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron losartán experimentaron una reducción estadísticamente significativa de la proteinuria con respecto al valor inicial del 36% frente al aumento del 1% en el grupo de placebo/amlodipino (p≤0,001). Los pacientes hipertensos que recibieron losartán experimentaron una reducción de la proteinuria con respecto al valor inicial de -41,5% (IC del 95%: -29,9;-51,1) frente a +2,4% (IC del 95%: -22,2;14,1) en el grupo de amlodipino. El descenso tanto de la presión arterial sistólica como de la diastólica fue mayor en el grupo de losartán (-5,5/-3,8 mmHg) frente al grupo de amlodipino (-0,1/+0,8 mmHg). En los niños normotensos se observó una pequeña disminución de la presión arterial en el grupo de losartán (-3,7/-3,4 mmHg) en comparación con el placebo. No se observó una correlación significativa entre el descenso de la proteinuria y la presión arterial, aunque es posible que el descenso de la presión arterial fuera responsable, en parte, del descenso de la proteinuria en el grupo tratado con losartán. Los efectos a largo plazo del losartán en niños con proteinuria se estudiaron hasta 3 años en la fase de extensión de seguridad abierta del mismo estudio, en la que se invitó a participar a todos los pacientes que completaron el estudio base de 12 semanas. Un total de 268 pacientes entraron en la fase de extensión abierta y fueron reasignados al losartán (N=134) o al enalapril (N=134) y 109 pacientes tuvieron ≥3 años de seguimiento (punto de terminación preespecificado de >100 pacientes que completaron 3 años de seguimiento en el período de extensión). Los rangos de dosis de losartán y enalapril, administrados según el criterio del investigador, fueron de 0,30 a 4,42 mg/kg/día y de 0,02 a 1,13 mg/kg/día, respectivamente. Las dosis máximas diarias de 50 mg para <50 kg de peso corporal y de 100 mg>50 kg no se superaron en la mayoría de los pacientes durante la fase de extensión del estudio.En resumen, los resultados de la extensión de seguridad muestran que el losartán fue bien tolerado y condujo a una disminución sostenida de la proteinuria sin cambios apreciables en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante 3 años. En los pacientes normotensos (n=205), el enalapril tuvo un efecto numéricamente mayor en comparación con el losartán sobre la proteinuria (-33,0% (IC del 95%: -47,2;-15,0) frente a -16,6% (IC del 95%: -34,9; 6,8)) y sobre el FG ( 9,4(IC del 95%: 0,4; 18,4) frente a -4,0(IC del 95%: -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). Para los pacientes hipertensos (n=49), losartán tuvo un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-44,5% (IC 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC 95% -62,5; -2,2)) y el FG (18,9(IC 95% 5,2; 32,5) vs -13,4(IC 95% -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Dos grandes ensayos aleatorios y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de angiotensina II. ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, o con diabetes mellitus de tipo 2 acompañada de evidencias de daños en los órganos finales. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios no han mostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse, por tanto, de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para comprobar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió de forma prematura debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte cardiovascular y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el de placebo, y los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.