El cáncer está causado por mutaciones en nuestro ADN que permiten que las células crezcan de forma incontrolada – y que finalmente invadan el tejido circundante. El melanoma es un tipo específico de cáncer que se forma en las células que contienen pigmento, conocidas como melanocitos, que se encuentran principalmente en la piel, pero también en lugares como el ojo y en las membranas mucosas.
Aunque la mayoría de las mutaciones genéticas son inofensivas, otras no lo son y pueden estimular la formación de cáncer. Al igual que cuando se hornea un pastel, si se utilizan los ingredientes equivocados o la cantidad equivocada, el pastel puede no salir bien. Los genes son la receta que siguen nuestras células para fabricar proteínas. Cualquier mutación -o error en la receta- puede indicar a nuestras células que creen cantidades inadecuadas (demasiado o muy poco), lo que puede tener efectos dramáticos en la forma en que las células se dividen y crecen. Las mutaciones también pueden alterar una proteína de tal manera que deje de funcionar o funcione demasiado, como si no tuviera un interruptor de apagado.
El cáncer se desarrolla cuando los genes de nuestras células sufren una mutación que afecta al crecimiento o a la división. Los investigadores llaman a estos genes «genes supresores de tumores» porque protegen a las células de convertirse en cancerosas. A veces, el cáncer se desarrolla cuando una célula dañada se niega a morir mediante un proceso llamado apoptosis que le permite ser reciclada y reformada por el organismo. Los investigadores llaman a los genes que controlan este proceso «oncogenes» porque transforman una célula en cancerosa.
Las mutaciones están causadas por muchas cosas, como el tabaco, el alcohol, la contaminación o, en el caso del melanoma, la radiación ultravioleta (UV). De hecho, se estima que el 90% de los melanomas pueden atribuirse directamente a la radiación UV del sol o de los aparatos de bronceado en interiores. Los rayos UV mutan literalmente los genes de nuestras células y acaban provocando cáncer. Por eso son tan importantes las medidas preventivas -como buscar la sombra, aplicarse protector solar a diario y llevar ropa con factor de protección solar- que le mantengan a salvo del sol.
Las mutaciones pueden causar cáncer y podrían ser la clave para tratarlo
Gracias a los avances en la investigación, las mismas mutaciones que causan el cáncer están resultando útiles para tratarlo. La medicina de precisión, a veces denominada medicina personalizada, es la idea de que el tratamiento del cáncer debe seleccionarse en función del conocimiento genético de la enfermedad de un paciente concreto.
Las terapias dirigidas se crearon para aprovechar mutaciones específicas para tratar el cáncer. Las llamamos «terapias dirigidas» porque interfieren y eliminan proteínas anormales específicas en las células tumorales. En el melanoma, cuando hablamos de terapias dirigidas, generalmente nos referimos a la combinación de inhibición de BRAF + MEK, pero no siempre es así.
Las inmunoterapias fueron pioneras en el melanoma debido al elevado número de genes mutados presentes. Los investigadores creen que esta elevada carga mutacional facilita que el sistema inmunitario identifique el cáncer si se le da la sacudida adecuada. Los fármacos y enfoques pioneros en el melanoma están ahora aprobados -o se están probando- en docenas de otros tipos de cáncer.
BRAF/MEK y el melanoma
Alrededor del 50% de los melanomas cutáneos tienen una copia mutada o dañada de la proteína BRAF (que se pronuncia bee-raf). Una mutación de BRAF hace que la célula se divida sin control y se resista a la muerte, provocando el cáncer. Los investigadores llaman a esto una «mutación conductora» porque da a la célula mutada una ventaja de supervivencia sobre otras células del cuerpo.
El primer inhibidor de BRAF, el vemurafenib (Zelboraf®), fue aprobado por la FDA en 2011. Para los pacientes con una mutación de BRAF, supuso un gran avance. Los inhibidores de BRAF, tomados diariamente por vía oral, «funden» rápidamente los tumores. Desgraciadamente, el melanoma de la mayoría de los pacientes desarrolla resistencia y comienza a crecer de nuevo sorteando a BRAF mediante una vía alternativa (generalmente MEK); es lo que los investigadores denominan resistencia adquirida.
Dos años después, la FDA aprobó el primer inhibidor de MEK, Trametinib (Mekinist®), y en 2014 aprobó la primera terapia combinada BRAF/MEK, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Los ensayos clínicos confirman que la combinación de inhibidores de BRAF/MEK es más eficaz que cualquiera de los dos enfoques por separado. En la actualidad, otras dos combinaciones también han obtenido la aprobación de la FDA Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) en 2015 y Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) en 2018. Aunque cada uno de ellos actúa sobre las mismas vías (BRAF y MEK) y tienen una eficacia similar, cada uno de ellos también tiene un perfil de efectos secundarios distinto.
Otras mutaciones y melanoma
Aproximadamente el 70% de todos los melanomas tienen copias mutantes de la proteína BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) o NRAS. En general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, lo que significa que sólo se verá una mutación en cada paciente. La mutación específica encontrada en el melanoma tiende a variar según el subtipo de melanoma:
- En el melanoma cutáneo, o melanoma de la piel, aproximadamente:
- 50% tienen la proteína BRAF mutada,
- 20% tienen la proteína NRAS mutada, y
- 5% tienen la proteína KIT mutada.
- En el melanoma acral, aproximadamente:
- 20% tienen proteínas KIT mutadas
- En el melanoma uveal, o melanoma del ojo, aproximadamente:
- 80% tienen proteínas GNAQ o GNA11 mutadas.
- En el melanoma de las mucosas, o melanoma en las membranas mucosas del cuerpo, aproximadamente:
- el 20% tiene proteínas KIT mutadas
Aunque la FDA sólo ha aprobado terapias dirigidas específicas para BRAF/MEK en el melanoma, otras mutaciones pueden ser «accionables» utilizando fármacos aprobados para otros tipos de cáncer o los que aún están en ensayos clínicos. Por ejemplo, el melanoma con mutación KIT puede tratarse con éxito en algunos pacientes utilizando fármacos originalmente destinados a la leucemia. Las mutaciones se consideran «procesables» si existen fármacos diseñados para actuar específicamente sobre ellas. También -debido al increíble ritmo de la investigación- las mutaciones (o las dianas) que no son accionables hoy pueden serlo en el futuro.
Tenga en cuenta que tiene muchas opciones de tratamiento, y sólo porque tenga una mutación procesable en su melanoma – eso no significa necesariamente que las terapias dirigidas sean adecuadas para usted. Hable con su médico sobre todas las opciones de tratamiento, incluidos los ensayos clínicos.
Las pruebas exhaustivas de biomarcadores, también conocidas como pruebas genéticas/genómicas de su tumor, son la única forma de saber qué mutaciones hay en su tumor y si la terapia dirigida puede ser una opción para usted.
Una carga mutacional elevada predice el éxito de la inmunoterapia
Aunque no es el único indicador de la respuesta a la inmunoterapia, varios estudios han demostrado una fuerte conexión entre el número de mutaciones presentes en un tumor de melanoma y la respuesta a la inmunoterapia y la supervivencia global. 1, 2 La conexión entre lo que los investigadores denominan Carga Mutacional Tumoral (TMB) y la respuesta a la inmunoterapia es tan fuerte que se está utilizando como biomarcador predictivo en algunos cánceres (lo que significa que cuanto mayor sea la carga de mutaciones, mejor se espera que funcione la inmunoterapia). A pesar de ello, algunos pacientes con una carga mutacional tumoral baja siguen respondiendo a la inmunoterapia, mientras que algunos pacientes con una carga alta de mutaciones no lo hacen. Se necesita investigación adicional para descubrir otros biomarcadores predictivos para determinar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a la inmunoterapia.