INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca es una causa frecuente de hospitalización y muerte en el mundo desarrollado. Mejorar el diagnóstico y la atención de los pacientes con este síndrome podría tener un gran impacto en su mortalidad asociada y en los costes sanitarios. En este contexto, conocer las concentraciones plasmáticas de ciertos péptidos natriuréticos podría ser muy útil en el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca.1
La función endocrina del corazón se confirmó hace más de 20 años con el descubrimiento del péptido natriurético auricular (PNA). Esto condujo finalmente a la descripción de una familia de péptidos implicados en la homeostasis cardiovascular (la familia de los péptidos natriuréticos) cuyos miembros tienen una estructura similar pero un origen genético diferente. Estos péptidos promueven la natriuresis y la diuresis, actúan como vasodilatadores y tienen efectos antimitogénicos en los tejidos cardiovasculares.2 Dos miembros de esta familia, el ANP y el péptido natriurético cerebral (BNP), son secretados por el corazón principalmente en respuesta al estiramiento del miocardio inducido por la sobrecarga de volumen o en respuesta a la hipertrofia.3 Los péptidos C-terminales endocrinológicamente activos -ANP y BNP- y sus fragmentos prohormonales N-terminales pueden encontrarse en el plasma.
Los péptidosatriuréticos también son útiles como marcadores independientes en la estratificación del riesgo. Se ha registrado un aumento de los niveles sanguíneos de estos péptidos en la cardiopatía congestiva y el infarto agudo de miocardio (IAM), lo que sugiere que desempeñan un papel en la fisiopatología de estas afecciones.4-6
La hipertensión arterial afecta a más de la mitad de las personas mayores, y su prevalencia sigue aumentando con la edad.7 La hipertensión se asocia a un mayor riesgo de desarrollar una cardiopatía congestiva, y los pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo o insuficiencia cardíaca crónica tienen un riesgo mucho mayor de morir.8 La hipertensión también aumenta el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular, una enfermedad arterial coronaria, una enfermedad renal terminal y la muerte.7 La mayoría de las personas saben que es importante controlar su presión arterial, pero pocas lo hacen. Por ello, la morbilidad y la mortalidad asociadas a este problema siguen siendo elevadas. Las recomendaciones del Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial, y de la Sociedad Internacional de Hipertensión de la OMS,9 proporcionan las directrices más recientes a los médicos de familia para el control de la hipertensión arterial, así como información sobre su prevención, detección, evaluación y tratamiento. Se proporciona información similar en relación con su morbilidad asociada.
El aumento de las concentraciones plasmáticas del péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) se asocia con un aumento del estrés de la pared, y la hipertensión arterial es una causa común de este último en el ventrículo izquierdo (VI).10 El presente estudio examina las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP en pacientes con y sin diagnóstico de insuficiencia cardíaca, en un intento de evaluar la influencia de la hipertensión arterial. La población de estudio fue seleccionada entre los pacientes con disnea, dada su alta probabilidad de padecer insuficiencia cardíaca, para evaluar el uso del NT-proBNP en el diagnóstico de este síndrome en la población general.
PATIENTES Y MÉTODOS
Población estudiada
Los pacientes fueron reclutados a partir de la base de datos del estudio PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–The Prevalence of Angina in Spain study). Los seleccionados -todos ellos con disnea- procedían de la Comunidad Valenciana (este de España: provincias de Castellón, Valencia y Alicante). Un total de 999 pacientes de la base de datos vivían en esta región, de los cuales 432 declararon sufrir algún grado de disnea (tras recibir una explicación verbal detallada de los síntomas). Los 432 pacientes fueron remitidos inicialmente a sus respectivos hospitales (un total de 10 participaron en el estudio), de los cuales 215 aceptaron entrar en el estudio. A todos se les hizo una extracción de sangre, un estudio eco-Doppler y completaron un cuestionario específico en el que se les preguntaba si se les había diagnosticado alguna vez hipertensión arterial9 y qué tipo de medicación se les había prescrito. También se tomó la presión arterial de cada paciente (para utilizarla en cálculos posteriores); aquellos que cumplían los criterios diagnósticos de hipertensión arterial fueron considerados hipertensos.
El protocolo del estudio fue aprobado por los consejos de revisión correspondientes o los comités éticos de cada centro. El estudio se realizó de acuerdo con las guías de práctica clínica y las normas éticas relativas a los experimentos en seres humanos establecidas por la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar. Al final del estudio se disponía de datos completos de 202 pacientes.
Las principales enfermedades cardiológicas diagnosticadas fueron cardiopatía isquémica (n=31), valvulopatía (n=7), miocardiopatía dilatada (n=3) y cardiopatía congénita (n=1). Setenta y dos pacientes fueron diagnosticados de hipertensión y recibieron tratamiento (58% con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, 42% con antagonistas del calcio, 32% con diuréticos y 11% con betabloqueantes). De estos pacientes, el 63,7% recibió monoterapia, el 33,4% recibió 2 medicamentos y el 2,9% recibió 3. Además, se determinó la clase funcional de todos los pacientes según los criterios de la New York Heart Association (NYHA) (Tabla 1). Treinta y un pacientes tenían diabetes mellitus y 37 estaban diagnosticados de otras enfermedades. De los 202 pacientes que completaron el estudio, 73 eran obesos (índice de masa corporal >30 kg/m2).
Análisis de los niveles de NT-proBNP
Las muestras de sangre (en EDTA) se extrajeron por venopunción después de que los pacientes hubieran permanecido en posición supina durante al menos 30 min. Las muestras se separaron en sus fracciones componentes mediante centrifugación en tubos Eppendorf antes de ser transportadas al laboratorio para su análisis. La concentración de NT-proBNP en plasma EDTA se determinó por duplicado (y a ciegas) mediante análisis inmunoenzimático in vitro utilizando un kit ELISA (Roche Diagnostics);12 los resultados se expresan en pg/mL (rango de medición 0-2069 pg/mL).
Estudio ecocardiográfico
Esta parte del estudio se realizó utilizando varios sistemas de ecocardiografía estándar (los disponibles en los 10 hospitales participantes). Todos estaban equipados con transductores de 2,5 MHz. Las imágenes y los trazados Doppler se grabaron en cinta de vídeo para su análisis centralizado (ciego a los resultados de otras pruebas).
Todas las imágenes bidimensionales, el espectro Doppler y el Doppler color, se analizaron mediante un sistema informático (EcoDat; Software Medicina S.A.). Se calcularon los valores medios de cada variable Doppler para 4 ciclos cardíacos en cada paciente.
La velocidad de propagación del flujo de la válvula mitral (Vp) se determinó como se ha descrito previamente,13 utilizando el valor de 45 cm/s como punto de corte para el diagnóstico de disfunción diastólica. Las ondas A y E del flujo transmitral se midieron mediante Doppler pulsado, y se calculó la relación E/A. Se utilizó el método de área-longitud para calcular la fracción de eyección (FE) (100x(/volumen diastólico final). El punto de corte para la disfunción sistólica se tomó como el 50%.14 La masa ventricular izquierda se determinó como se ha descrito previamente.15
La variabilidad intraobservador e interobservador para el Vp fue de 7,2±8,0% y 8,0±8,0% respectivamente (la diferencia absoluta dividida por el valor medio de todas las mediciones).
Análisis estadístico
Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE), excepto los del NT-proBNP (distribución no simétrica) que se expresan como la mediana más el rango. Se distinguieron dos grupos de pacientes: aquellos con y sin diagnóstico de hipertensión arterial. Se utilizó la prueba t de Student para muestras independientes para comparar variables continuas de distribución normal. La prueba exacta de Fisher se utilizó para comparar variables cualitativas independientes. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para comparar los valores de NT-proBNP de los pacientes hipertensos y no hipertensos.
Cuando se excluyeron los pacientes con disfunción sistólica -y posteriormente diastólica-, se utilizó de nuevo la prueba U de Mann-Whitney para comparar los niveles de NT-proBNP de los pacientes hipertensos y no hipertensos.
Todos los cálculos estadísticos se realizaron utilizando el paquete estadístico para las ciencias sociales (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). La significación se fijó en P
RESULTADOS
Para el conjunto de la población, los valores medios de NT-proBNP, Vp, FE e índice de masa del VI fueron 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8% y 112±47 g/m2 respectivamente.
La distribución de los pacientes con diagnóstico de algún problema cardíaco en los grupos de hipertensos y no hipertensos fue: cardiopatía isquémica -hipertensos 48%, no hipertensos 52%-, valvulopatía -hipertensos 43%, no hipertensos 57%-, miocardiopatía dilatada -hipertensos 33%, no hipertensos 67%-; 1 paciente con hipertensión fue diagnosticado de cardiopatía congénita. Según los estudios clínicos y ecocardiográficos, el 50% de los pacientes tenían disnea de origen no cardíaco.
Los pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial (n=72, Vp=58±19 cm/s, FE=64±9%, índice de masa del VI=127±45 g/m2) presentaban niveles de NT-proBNP más elevados que aquellos con presión arterial normal (n=130, Vp=61±9 cm/s, FE=63±8%, índice de masa del VI=105±47 g/m2): 123 pg/mL frente a 77 pg/mL; P
Cuando se excluyeron los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (EF50%), y se compararon los pacientes hipertensos y no hipertensos (pacientes hipertensos: n=65, Vp=59±19 cm/s; pacientes no hipertensos n=114, Vp=63±19 cm/s), se observó de nuevo que aquellos con hipertensión arterial tenían niveles más altos de NT-proBNP (119 frente a 72 pg/mL en los pacientes no hipertensos; PP=NS).
La comparación de los niveles de NT-proBNP entre pacientes hipertensos y no hipertensos con respecto al grupo etiológico mostró que aquellos sin diagnóstico cardiológico pero con presión arterial alta (n=52) tenían niveles plasmáticos de NT-proBNP más altos que aquellos con presión arterial normal (n=108) (34 pg/mL en comparación con 19 pg/mL; P P
En los pacientes con valvulopatía (n=7), los pacientes hipertensos tenían un nivel medio de NT-proBNP de 228 (125-316) pg/m, mientras que los que tenían una presión arterial normal tenían 50 (28-84) pg/mL (P
En los pacientes con cardiopatía isquémica (n=31), no se observaron diferencias significativas en los niveles de NT-proBNP entre los que eran hipertensos y los que no lo eran.
El escaso número de pacientes con miocardiopatía dilatada (n=3) impidió realizar tales comparaciones.
DISCUSIÓN
El sistema de péptidos natriuréticos se vuelve más activo cuando hay disfunción ventricular. Recientemente se ha confirmado que, de todas las neurohormonas estudiadas, los péptidos natriuréticos cardíacos son los mejores predictores de morbilidad y mortalidad en pacientes con IAM (cuando se miden en la fase subaguda), y en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.2,16 Estos péptidos tienen un excelente poder predictivo negativo, sobre todo en pacientes de alto riesgo. Un aumento de los valores de BNP es suficiente para justificar la realización de más pruebas.2 Además, los péptidos natriuréticos son útiles para el control del tratamiento y para el seguimiento de la evolución de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardíaca. También pueden emplearse en la estratificación del riesgo con respecto a la insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio.2,17 Los niveles plasmáticos elevados de NT-proBNP también se asocian a un aumento del estrés de la pared (que está directamente relacionado con la presión ventricular), y la hipertensión arterial es una causa común de aumento del estrés de la pared del ventrículo izquierdo.10 La hipertensión arterial afecta a más de la mitad de los ancianos y su prevalencia sigue aumentando con la edad.7 Dado que la insuficiencia cardíaca y la hipertensión coexisten con frecuencia, en este estudio se examinaron las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP en una población con disnea; se compararon aquellos con y sin diagnóstico de hipertensión arterial, dada la importancia clínica y epidemiológica de cualquier posible hallazgo.
Los resultados muestran que los niveles plasmáticos de NT-proBNP son más elevados en los pacientes con hipertensión arterial en comparación con aquellos sin dicho diagnóstico. La distribución de los pacientes con cardiopatía entre los grupos de pacientes hipertensos y no hipertensos fue similar. Dado que la disfunción sistólica se asocia a un aumento de los niveles de NT-proBNP,18 estos pacientes fueron excluidos en la segunda fase del análisis, y se comprobó que los pacientes hipertensos seguían mostrando niveles elevados del péptido. En un tercer paso, se excluyeron del análisis los pacientes con disfunción diastólica (otra causa potencial de niveles elevados de NT-proBNP; véase Lubian et al19).13 Lubian et al19 encontraron niveles elevados de NT-proBNP en pacientes con disfunción diastólica pero con función sistólica normal, pero desaparecieron las diferencias entre pacientes hipertensos y no hipertensos. Esto demuestra que, en los actuales pacientes hipertensos, los niveles del péptido aumentaron debido a los cambios en la función diastólica. En otras palabras, los niveles de NT-proBNP en pacientes con disnea e hipertensión arterial probablemente aumentan debido a la disfunción diastólica.20,21
Se utilizan muchos índices Doppler para describir la disfunción diastólica, pero en el presente trabajo se tomó un Vp de 45 cm/s como punto de corte para la disfunción diastólica (como describen García et al13). A diferencia de otros índices, el Vp es una variable Doppler bien conocida y asociada a la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo22 . Además, el Vp refleja cambios en la relajación, la distensibilidad y la rigidez, y sus fluctuaciones son simultáneas a los cambios en otras variables (tabla 2). Además, en el presente trabajo, los resultados de la Vp resultaron ser muy reproducibles.
Respecto a la FE, se utilizó el nivel del 50% como punto de corte para la disfunción sistólica: la literatura muestra un valor de 14 Aunque la media de la FE registrada fue aceptable, hay que tener en cuenta que sólo alrededor del 50% de los pacientes tenían disnea de origen cardíaco, y no fue posible confirmar las declaraciones del resto de los pacientes cuando se realizaron pruebas específicas (NYHA). Además, aunque en la práctica clínica la FE se utiliza como un valor absoluto (a pesar de que en el diagnóstico de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo hay que seleccionar un punto de corte), no cabe duda de que se trata de un valor relativo para cada corazón y que pequeñas reducciones de la FE de un paciente (en comparación con lecturas anteriores) pueden interpretarse como disfunción sistólica. En una población general de pacientes de edad avanzada (como los del presente estudio), pueden producirse cambios tanto en la función sistólica como en la diastólica. Esto podría conducir a cambios en la gravedad de los síntomas sin que esto se refleje en las lecturas de la FE en reposo.23
El equipo utilizado para registrar los niveles de NT-proBNP era de primera generación, y los resultados mostraron un amplio rango de 0-2586 pg/mL. Es posible que el límite inferior de detección no haya sido lo suficientemente sensible, de ahí las lecturas de 0 pg/mL. No obstante, estos resultados muestran que los valores están en coherencia con los índices Doppler bien validados y el análisis estadístico apoya las conclusiones inferidas de los resultados. Los valores de un rango que superponen un grupo a otro en la población general no existirían cuando se trata de un paciente individual.
Para los pacientes no hipertensos con una FE>50 y un Vp de >45 cm/s, los valores de NT-proBNP oscilaron entre 0-997 pg/mL, un valor más alto de lo que cabría esperar. Esto podría deberse a la regurgitación mitral o aórtica en algunos pacientes que todavía tienen una buena función ventricular, pero que muestran un aumento del volumen del ventrículo izquierdo.24,25
En principio, el análisis estadístico utilizado habría sido un ANOVA de dos vías, en el que se habría examinado el efecto de la presencia o ausencia de hipertensión arterial sobre la aparición de disfunción sistólica o diastólica.26 En condiciones óptimas, los resultados obtenidos habrían sido más potentes. Sin embargo, como la distribución no era normal, el ANOVA de dos vías fue imposible, y se optó por el procedimiento descrito anteriormente.
En conclusión, este trabajo demuestra que, en una población general, los sujetos hipertensos tienen niveles de NT-proBNP más altos que los que tienen una presión arterial normal. Esta diferencia se mantiene cuando se eliminan del análisis los pacientes con disfunción sistólica. Sin embargo, cuando se eliminan los que presentan signos de disfunción sistólica y diastólica, no se observan diferencias significativas entre los pacientes hipertensos y los no hipertensos. El hecho de que los niveles de NT-proBNP fueran más elevados en la población hipertensa con disnea (en gran parte debido a cambios en la función diastólica) podría introducir una confusión que podría reducir la especificidad del NT-proBNP en el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca. Estos hallazgos deben tenerse en cuenta en los estudios clínicos y epidemiológicos en los que haya pacientes con insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial. El presente estudio podría servir de base para la utilización de los niveles de NT-proBNP en el control del tratamiento y el seguimiento de los pacientes con hipertensión arterial.
Texto completo en inglés disponible en: www.revespcardiol.org
ABREVIACIONES
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: Estudio de Prevalencia de Angina de Pecho en España.
LV: ventrículo izquierdo.
Vp: velocidad de propagación del flujo de la válvula mitral.
EF: fracción de eyección.
E/A: relación entre las ondas E y A del flujo transmitral.
Este proyecto ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Proyecto FIS 01/0943.