Chromosomen bevatten de set instructies om een organisme te creëren. Mannen hebben één X-chromosoom en één Y-chromosoom. Het Y-chromosoom is verantwoordelijk voor de kenmerken die mannen tot mannen maken, zoals de mannelijke geslachtsorganen en het vermogen om sperma te produceren. Vrouwen daarentegen hebben twee exemplaren van het X-chromosoom. Maar omdat het X-chromosoom een grotere gebruiksaanwijzing draagt dan het Y-chromosoom, is de oplossing van de biologie om één X-chromosoom bij vrouwen grotendeels te inactiveren, waardoor zowel mannen als vrouwen één functionele kopie van de X hebben.
“Onze studie toont aan dat de inactieve X bij vrouwen niet zo stil is als we dachten,” zei Laura Carrel, Ph.D., assistent-professor biochemie en moleculaire biologie, Penn State College of Medicine, Penn State Milton S. Hershey Medical Center. “De effecten van deze genen van het inactieve X-chromosoom zouden een deel van de verschillen tussen mannen en vrouwen kunnen verklaren die niet zijn toe te schrijven aan geslachtshormonen.”
Deze studie, getiteld, “X-inactiveringsprofiel onthult uitgebreide variabiliteit in X-gebonden genexpressie bij vrouwen,” werd gepubliceerd in het nummer van 17 maart 2005 van het tijdschrift Nature.
Verschillend van het gen, kan het hebben van twee actieve kopieën heel weinig uitmaken, of heel veel. Wanneer genen op de inactieve X ontsnappen aan inactivering en tot expressie komen, kan dat leiden tot een sterkere algemene concentratie van bepaalde genen. Carrel en haar co-auteur, Huntington F. Willard, Institute for Genome Sciences & Policy, Duke University, bepaalden welke genen ontsnapten aan inactivering en waar ze zich bevonden op het inactieve X-chromosoom. Zij ontdekten dat de meeste van de eigenzinnige genen bij elkaar gegroepeerd waren.
“Dit vertelt ons dat buurten ertoe doen,” zei Carrel. “Genen op het X-chromosoom evolueerden in vijf opeenvolgende segmenten of lagen. De oudere segmenten hebben minder genen die aan inactivatie ontsnappen dan de genen die zich later in het evolutionaire pad van het chromosoom ontwikkelden. Dit suggereert dat, naarmate de menselijke soort verder evolueert, meer en meer genen die aan inactivering ontsnappen, hun vermogen om dit te doen, kunnen verliezen.”
Carrel ontwikkelde twee laboratoriumsystemen om het inactieve X-chromosoom te onderzoeken. Met behulp van primaire huidcellen, vergeleek zij de genexpressie tussen het X-chromosoom en het inactieve chromosoom voor 94 genen die het X-chromosoom omspannen in 40 menselijke monsters. Zij ontdekte dat slechts 65% van de genen in alle monsters inactief waren. Twintig procent was geïnactiveerd in sommige monsters en niet in andere, en 15 procent ontsnapte aan inactivering in alle monsters. Bovendien kwamen veel van de genen van de inactieve X die tot expressie kwamen, slechts gedeeltelijk tot expressie.
Het tweede laboratoriumsysteem gebruikte andere cellijnen om inactieve met actieve X-chromosomen te vergelijken en registreerde genen die tot expressie kwamen van inactieve X-chromosomen. Zeshonderdvierentwintig genen op het chromosoom werden met dit systeem getest en toonden ook aan dat 16 procent van de genen op de inactieve X ontsnapten aan inactivering, wat de resultaten in het eerste laboratoriummodel bevestigde.
Hoewel deze gegevens werden verzameld uit celcultuurexperimenten, kunnen ze implicaties hebben voor de counseling van personen met afwijkingen aan het X-chromosoom, wat ongeveer één op 650 geboorten uitmaakt. Het verklaart ook dat er meer variabiliteit is onder vrouwen dan wetenschappers dachten.
De gegevens suggereren ook dat het vrouwelijke genoom nu op ten minste vier manieren verschilt van het mannelijke genoom. Ten eerste hadden eerdere studies aangetoond dat het Y-chromosoom aan mannetjes verscheidene genen geeft die bij de vrouwtjes afwezig zijn. Ten tweede toont deze studie aan dat het feit dat sommige genen op het inactieve X tot expressie komen, betekent dat ongeveer 15 procent van de genen bij vrouwen op een hoger niveau tot expressie komt dan bij mannen. Ten derde toont deze studie ook aan dat nog eens 10 procent van de genen op de inactieve X variabele expressieniveaus vertonen bij vrouwen, terwijl mannen slechts een enkele kopie van deze genen hebben. En tenslotte wisten wetenschappers al dat de willekeurige aard van X-inactivatie laat zien dat vrouwen, maar niet mannen, mozaïeken zijn van twee celpopulaties met betrekking tot X-gebonden genexpressie.
“Hoewel we seksespecifieke verschillen hebben aangetoond, blijven de klinische implicaties onuitgewerkt,” zei Carrel. “We kunnen echter concluderen dat deze verschillen erkend moeten worden als potentiële factoren voor het verklaren van normale verschillen tussen de seksen, maar ook van sekseverschillen in hoe bepaalde ziekten zich manifesteren, voortschrijden en reageren op behandeling. Verdere studies zullen nodig zijn om een dergelijke rol voor deze genen vast te stellen.”